大脳皮質の興奮性と抑制性の神経細胞がつくる機能的回路形成の分子基盤

• 研究課題/領域番号: 17K01976
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 基盤・社会脳科学
• 研究機関: 徳島大学 (2018-2021); 大阪大学 (2017)
• 研究代表者: 平山 晃斉 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (40437398)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 大脳皮質 / 神経回路 / 抑制性神経細胞 / 神経発生 / 神経細胞 / 遺伝子改変マウス / 神経科学 / 脳神経疾患 / 発生・分化

研究成果の概要

大脳皮質の抑制性神経細胞特異的にCTCFを欠損させるマウス（CTCF-cKO）を作製し、解析をおこなった。CTCF-cKOマウスは、てんかん様の症状を呈し、生後1ヶ月以内に死亡することが分かった。生理学的解析により、刺激に反応する体性感覚野の領域に有意な広がりが確認された。これらの結果から、抑制性神経細胞においてCTCFが欠損すると抑制性神経細胞が興奮性の神経活動を正常に抑えられないことが示唆された。抑制性神経細胞の大脳皮質における分布を調べた結果、コントロール群と比べて違いが認められた。c-Pcdh遺伝子群でも同様の解析をおこない、同様の結果を得ることができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

大脳皮質の興奮性細胞と抑制性細胞は別々の場所で産生され、大脳皮質で統合されて機能的神経回路として働くことが知られているが、その分子基盤は不明である。また、抑制性の神経細胞は、大脳皮質では散在的に分布するが、その分子基盤も不明である。本研究成果は、これらの分子基盤としてc-Pcdh 遺伝子群とその発現制御分子であるCTCFが働いていることを示唆する。興奮性細胞と抑制性細胞のバランスは機能的な神経回路形成に重要であり、バランスが崩れると様々な神経疾患の原因となり得るため、本研究成果は、これらの分子メカニズムを解明するのに重要な知見を与える。

研究成果

• [国際共同研究] McLean Hospital/Harvard Medical School/New York Medical College(米国)
• [雑誌論文] Suppression of DNA Double-Strand Break Formation by DNA Polymerase β in Active DNA Demethylation Is Required for Development of Hippocampal Pyramidal Neurons (2020)
  • 著者名/発表者名: Uyeda A, Onishi K, Hirayama T, Hattori S, Miyakawa T, Yagi T, Yamamoto N, Sugo N.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 40 号: 47 ページ: 9012-9027
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0319-20.2020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pcdhb deficiency affects hippocampal CA1 ensemble activity and contextual fear discrimination (2020)
  • 著者名/発表者名: Asai H, Ohkawa N, Saitoh Y, Ghandour K, Murayama E, Nishizono H, Matsuo M, Hirayama T, Kaneko R, Muramatsu S, Yagi T, Inokuchi K
  • 雑誌名: Molecular Brai 巻: 13 号: 1 ページ: 7-7
  • DOI: 10.1186/s13041-020-0547-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Snf2h Drives Chromatin Remodeling to Prime Upper Layer Cortical Neuron Development (2019)
  • 著者名/発表者名: Alvarez-Saavedra Mat?as、Yan Keqin、De Repentigny Yves、Hashem Lukas E.、Chaudary Nidhi、Sarwar Shihab、Yang Doo、Ioshikhes Ilya、Kothary Rashmi、Hirayama Teruyoshi、Yagi Takeshi、Picketts David J.
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Neuroscience 巻: 12 ページ: 243-243
  • DOI: 10.3389/fnmol.2019.00243
  • NAID: 120006956843
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dysregulated protocadherin-pathway activity as an intrinsic defect in iPSC-derived cortical interneurons from patients with schizophrenia (2019)
  • 著者名/発表者名: Shao Z. et al. (Hirayama T.含め、著者20名以上)
  • 雑誌名: Nature Neurosci. 巻: 22(2) 号: 2 ページ: 229-242
  • DOI: 10.1038/s41593-018-0313-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genome Stability by DNA polymerase β in Neural Progenitors Contributes Neuronal Differentiation in Cortical Development (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohei Onishi, Akiko Uyeda, Mistuhiro Shida, Teruyoshi Hirayama, Takeshi Yagi, Nobuhiko Yamamoto, Noriyuki Sugo
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 37 号: 35 ページ: 8444-8485
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0665-17.2017
  • 査読あり
• [雑誌論文] The methyltransferase SETDB1 regulates a large neuron- specific topological chromatin domain. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jiang Y, Loh YE, Rajarajan P, Hirayama T, Liao W, Kassim BS, Javidfar B, Hartley BJ, Kleofas L, Park RB, Labonte B, Ho SM, Chandrasekaran S, Do C, Ramirez BR, Peter CJ, C W JT, Safaie BM, Morishita H, Roussos P, Nestler EJ, Schaefer A, Tycko B, Brennand KJ, Yagi T, Shen L, Akbarian S.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 49 号: 8 ページ: 1239-1250
  • DOI: 10.1038/ng.3906
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Deletion of cPcdhs affects cell ensemble activities in the hippocampus (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirotaka Asai, Noriaki Ohkawa, Yoshito Saitoh, Khaled Gandour1, Hirofumi Nishizono, Mina Matsuo, Teruyoshi Hirayama, Shin-ich Muramatsu, Takeshi Yagi, and Kaoru Inokuchi
  • 学会等名: NEURO2019
• [学会発表] 嗅神経回路形成におけるクラスター型プロトカドヘリンの機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 本間 貴裕、平山 晃斉、三宝 誠、平林 真澄、八木 健
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] クラスター型プロトカドヘリンγは抑制性神経細胞の生存に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 李奈、平山 晃斉、足澤 悦子、河村 菜々実、熊谷 牧子、有賀 理瑛、吉武 講平、吉村 由美子、澁木 克栄、八木 健
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会