パーキンソン病におけるL-DOPA誘発性ジスキネジアの機能病理に関する実験的研究

• 研究課題/領域番号: 17K07096
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 後藤 恵 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任教授 (50240916)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: パーキンソン病 / ジスキネジア / 線条体 / ドパミンシグナル / グルタミン酸受容体 / 脳内インフュージョン / G-タンパク質 / G蛋白質 / 脳神経疾患 / ドパミン

研究成果の概要

6-hydroxydopamine (6-OHDA)を用いた片側パーキンソン病モデルマウスにおいて、レボドパ誘発性ジスキネジア(LID)はグルタミン酸シグナルの異常賦活に伴う線条体中型有棘細胞でのGαolf発現異常に起因することを示した。さらに、グルタミン酸NMDA受容体拮抗薬であるメマンチンの線条体内持続投与によってパーキンソン症状と同時にLID が改善されることが示された。このことは、線条体グルタミン酸シグナルの過興奮によってパーキンソン症状とLIDの両者が惹起されることの直接的事象であり、線条体メマンチンインフュージョンがパーキンソン病の新規治療法になり得ることを示唆している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

パーキンソン病治療の第一選択肢はレボドパの経口投与であるが、レボドパ長期投与は難治性の薬物誘発性ジスキネジアを 惹起する。本研究において、LIDはグルタミン酸シグナル過剰刺激に伴う線条体中型有棘細胞でのGαolf蛋白の発現異常に起因する示された。また、グルタミン酸NMDA受容体拮抗薬であるメマンチンの線条体内持続投与によってパーキンソン症状と同時にLID が改善されることが判明した。本研究で得られた知見は、LIDの発現メカニズムの解明に重要であり、LIDを有するパーキンソン病患者に対する新規治療法の開発に寄与する。

研究成果

• [雑誌論文] Video-based assessments of the hind limb stepping in a mouse model of hemi-parkinsonism. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogawa M, Zhou Y, Tsuji R, Goto S and Kasahara J
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 154 ページ: 56-59
  • DOI: 10.1016/j.neures.2019.05.002
  • NAID: 120006844041
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Parallel emergence of a compartmentalized striatum with the phylogenetic development of the cerebral cortex. (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Hamasaki & S. Goto
  • 雑誌名: Brain Sciences 巻: 9 号: 4 ページ: 1-9
  • DOI: 10.3390/brainsci9040090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intrastriatal memantine infusion dampens levodopa-induced dyskinesia and motor deficits in a mouse model of hemiparkinsonism. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa M, Zhou Y, Tsuji R, Kasahara J & Goto S
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 10 ページ: 1-10
  • DOI: 10.3389/fneur.2019.01258
  • NAID: 120006778754
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phenotype variability and allelic heterogeneity in KMT2B-Associated disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawarai T, Miyamoto R, Nakagawa E, Koichihara R, Sakamoto T, Mure H, Morigaki R, Koizumi H, Oki R, Montecchiani C, Caltagirone C, Orlacchio A, Hattori A, Mashimo H, Izumi Y, Mezaki T, Kumada S, Taniguchi M, Yokochi F, Saitoh S, Goto S, Kaji R
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord. 巻: 18 ページ: 30137-30138
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2018.03.022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Turning on the Left Side Electrode Changed Depressive State to Manic State in a Parkinson's Disease Patient Who Received Bilateral Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation: A Case Report (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Makoto、Nakataki Masahito、Morigaki Ryoma、Sumitani Satsuki、Goto Satoshi、Kaji Ryuji、Ohmori Tetsuro
  • 雑誌名: Clinical Psychopharmacology and Neuroscience 巻: 16 号: 4 ページ: 494-496
  • DOI: 10.9758/cpn.2018.16.4.494
  • NAID: 120006808638
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stereotactic Lesioning of the Thalamic Vo Nucleus for the Treatment of Writer's Cramp (Focal Hand Dystonia). (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Maruo T, Miura S, Kishima H, Ushio Y, Goto S.
  • 雑誌名: Front Neurol. 巻: 26;9 ページ: 1008-1008
  • DOI: 10.3389/fneur.2018.01008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] c-Abl Inhibition exerts symptomatic antiparkinsonian effects through a striatal postsynaptic mechanism. (2018)
  • 著者名/発表者名: Y. Zhou, Y. Yamamura, M. Ogawa, R. Tsuji, K. Tsuchiya, J. Kasahara & S. Goto
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 9 ページ: 1-11
  • DOI: 10.3389/fphar.2018.01311
  • NAID: 120006778753
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phenotype variability and allelic heterogeneity in KMT2B-Associated disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawarai T, Miyamoto R, Nakagawa E, Koichihara R, Sakamoto T, Mure H, Morigaki R, Koizumi H, Oki R, Montecchiani C, Caltagirone C, Orlacchio A, Hattori A, Mashimo H, Izumi Y, Mezaki T, Kumada S, Taniguchi M, Yokochi F, Saitoh S, Goto S, Kaji R
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Striatal Galphaolf/cAMP signal-dependent mechanism to generate levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Goto
  • 雑誌名: Front Cell Neurosci 巻: 11 ページ: 364-364
  • DOI: 10.3389/fncel.2017.00364
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinicopathological phenotype and genetics of X-linked dystonia-parkinsonism (XDP; DYT3; Lubag) (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshitaka Kawarai, Ryoma Morigaki, Ryuji Kaji, Satoshi Goto
  • 雑誌名: Brain Sciences 巻: 7 号: 7 ページ: 1-13
  • DOI: 10.3390/brainsci7070072
  • NAID: 120006808637
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Striatal vulnerability in Huntington's disease neuroprotection versus neurotoxicity (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryoma Morigaki, Satoshi Goto
  • 雑誌名: Brain Sciences 巻: 7 号: 6 ページ: 1-25
  • DOI: 10.3390/brainsci7060063
  • NAID: 120006808636
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dopamine-induced changes in Gaolf protein levels in striatonigral and striatopallidal medium spiny neurons underlie the genesis of L-DOPA-induced dyskinesia in parkinsonian mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Korigaki R, Okita S, Goto S
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 11 ページ: 1-16
  • DOI: 10.3389/fncel.2017.00026
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 振戦優位型片側性パーキンソン症状に対する片側淡蒼球凝固術を併用したVIM-DBSの有効性と長期成績 (2020)
  • 著者名/発表者名: 清水豪志、圓尾知之、橋本洋章、木本優希、後藤惠、生塩之敬
  • 学会等名: 第59回日本定位・機能神経外科学会
• [学会発表] Tourette syndromeに対して脳深部刺激療法 (CM-Pf DBS)が有効であった1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 圓尾知之、橋本洋章、木本優希、清水豪志、後藤惠、生塩之敬
  • 学会等名: 第59回日本定位・機能神経外科学会
• [学会発表] FDG PETを用いたジストニア患者の脳代謝ネットワークパターンの描出 (2020)
  • 著者名/発表者名: 牟礼英生、藤田浩司、森垣龍馬、宮本亮介、松田拓、後藤惠、高木康志
  • 学会等名: 第59回日本定位・機能神経外科学会
• [学会発表] GPi-DBSを施行したDYT-GNAL(DYT25)の一例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森垣龍馬、牟礼英生、松田拓、宮本亮介、山本陽子、豊田直人、高木康志、後藤惠
  • 学会等名: 第59回日本定位・機能神経外科学会
• [学会発表] パーキンソン病に対するcircular DBSと比較したdirectional DBSの有効性と問題点 (2019)
  • 著者名/発表者名: 圓尾知之、清水豪士、三浦慎平、生塩之敬、後藤惠
  • 学会等名: 第58回日本定位・機能神経外科学会
• [学会発表] 小児期ジストニアに対する脳深部刺激療法の適応と治療成績について (2019)
  • 著者名/発表者名: 牟礼英夫、森垣龍馬、宮本亮介、梶龍児、後藤惠、高木康志
  • 学会等名: 第58回日本定位・機能神経外科学会
• [学会発表] 神経障害性疼痛を有する頸部ジストニアに対する脊髄刺激療法の効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水豪士、後藤惠、生塩之敬、三浦慎平、貴島晴彦、圓尾知之
  • 学会等名: 第58回日本定位・機能神経外科学会
• [学会発表] Haploinsufficiency of KMT2B causes myoclonus-dystonia with impaired psychomotor ability, (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshitaka Kawarai, Ryosuke Miyamoto, Hideo Mure, Ryoma Morigaki, Ryosuke Oki, Antonio Orlacchio, Reiko Koichihara, Eiji Nakagawa, Takashi Sakamoto, Yuishin Izumi, Satoshi Goto, Ryuji Kaji
  • 学会等名: The MDS 21th International Congress of Parkinsons Disease and Movement Disorders
• [学会発表] Deep Brain Stimulation for Dystonia - Pallidal stimulation and thalamic stimulation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hideo Mure, Ryoma Morigaki, Shinya Okita, Ryosuke Miyamoto, Shinji Nagahiro, Ryuji Kaji, Satoshi Goto.
  • 学会等名: World Society for Stereotactic and Functional Neurosurgery
• [図書] CLINICAL NEUROSCIENCE (2017)
  • 著者名/発表者名: 後藤 惠
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] Modern Physician (2017)
  • 著者名/発表者名: 森垣龍馬、後藤惠
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 新興医学出版