オリゴデンドロサイト変性過程に関与するマイクロRNAの解析

• 研究課題/領域番号: 17K07099
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 久原 真 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (80336403)
• 研究分担者: 堀尾 嘉幸 札幌医科大学, 医学部, 教授 (30181530) ; 下濱 俊 札幌医科大学, 医学部, 教授 (60235687)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: オリゴデンドロサイト / 変性 / マイクロRNA / 初代培養 / 多発性硬化症 / SIRTファミリー / 分化 / 前駆細胞

研究成果の概要

オリゴデンドロサイト(OLG)前駆細胞を取り出す手順については概ね確立したが、有意差のあるmiRNAの発現の比較が困難であった。そこで計画を変更し初代培養や細胞株を用いて、SIRT1ならびにSIRT2をノックダウンすると前駆細胞からの分化が明らかに促進することがわかった。
SIRTファミリーによって変化するOLG特異的な細胞骨格タンパク質βIV-tubulinとTubulin polymerization promoting protein (TPPP)の発現がSIRT1とSIRT2のノックダウンにより発現が上昇した。SIRT1にはSIRT2とほぼ同等の成熟OLGへの分化抑制効果が見られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

MSは本邦でも罹患率が上昇の一途をたどる神経難病の一つである。これまでのMS研究は免疫細胞による炎症性中枢神経障害の機序を解明するものがほとんどであり、現在のところ副腎皮質ホルモンや疾患調整薬などで炎症反応を抑制し臨床的再発を減少させても脳萎縮や認知機能を含めた長期的な機能予後の悪化を制御することは困難であることが次第に明らかにされている。本研究はMSの発症機序において免疫異常・炎症とは独立したOLGの一次的変性過程によって障害される何らかの分子メカニズムが存在すると仮定し、そのメカニズムにmiRNAが関与していると考えることが発端になっており、以下の特色と意義があると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Severe Mononeuritis Multiplex due to Rheumatoid Vasculitis in Rheumatoid Arthritis in Sustained Clinical Remission for Decades (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanemoto Masanobu、Hisahara Shin、Hirose Bungo、Ikeda Kazuna、Matsushita Takashi、Suzuki Shuichiro、Manabe Tatsuo、Imai Tomihiro、Shimohama Shun
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 5 ページ: 705-710
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3866-19
  • NAID: 130007804520
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-03-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of Mitochondrial Oxidative Stress in the Brain of a Transgenic Mouse Model of Alzheimer's Disease by in vitro Electron Paramagnetic Resonance Spectroscopy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Manabe T, Matsumura A, Yokokawa K, Saito T, Fujikura M, Iwahara N, Matsushita T, Suzuki S, Hisahara S, Kawamata J, Suzuki H, Emoto MC, Fujii HG, Shimohama S.
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's disease 巻: 67 号: 3 ページ: 1079-1087
  • DOI: 10.3233/jad-180985
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD14 and Toll-Like Receptor 4 Promote Fibrillar Aβ42 Uptake by Microglia Through A Clathrin-Mediated Pathway. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujikura M, Iwahara N, Hisahara S, Kawamata J, Matsumura A, Yokokawa K, Saito T, Manabe T, Matsushita T, Suzuki S, Shimohama S.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 68 号: 1 ページ: 323-337
  • DOI: 10.3233/jad-180904
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transplantation of Mesenchymal Stem Cells Improves Amyloid-β Pathology by Modifying Microglial Function and Suppressing Oxidative Stress (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa Kazuki、Iwahara Naotoshi、Hisahara Shin、Emoto Miho C.、Saito Taro、Suzuki Hiromi、Manabe Tatsuo、Matsumura Akihiro、Matsushita Takashi、Suzuki Syuuichirou、Kawamata Jun、Sato-Akaba Hideo、Fujii Hirotada G.、Shimohama Shun
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 72 号: 3 ページ: 867-884
  • DOI: 10.3233/jad-190817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early administration of galantamine from preplaque phase suppresses oxidative stress and improves cognitive behavior in APPswe/PS1dE9 mouse model of Alzheimer's disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito Taro、Hisahara Shin、Iwahara Naotoshi、Emoto Miho C.、Yokokawa Kazuki、Suzuki Hiromi、Manabe Tatsuo、Matsumura Akihiro、Suzuki Syuuichirou、Matsushita Takashi、Kawamata Jun、Sato-Akaba Hideo、Fujii Hirotada G.、Shimohama Shun
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 145 ページ: 20-32
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.09.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fingolimod induces BAFF and expands circulating transitional B cells without activating memory B cells and plasma cells in multiple sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Yusei、Niino Masaaki、Takahashi Eri、Suzuki Masako、Mizuno Masanori、Hisahara Shin、Fukazawa Toshiyuki、Amino Itaru、Nakano Fumihito、Nakamura Masakazu、Akimoto Sachiko、Minami Naoya、Fujiki Naoto、Doi Shizuki、Shimohama Shun、Terayama Yasuo、Kikuchi Seiji
  • 雑誌名: Clinical Immunology 巻: 187 ページ: 95-101
  • DOI: 10.1016/j.clim.2017.10.009
  • 査読あり
• [学会発表] Deacetylase SIRT1 and SIRT2 regulate cytoskeleton-related molecules in oligodendrocyte cell lines (2019)
  • 著者名/発表者名: Shin Hisahara， Naotoshi Iwahara， Tatsuo Manabe， Mai Fujikura， Taro Saito， Kazuki Yokokawa， Takashi Matsushita， Akihiro Matsumura， Syuuichirou Suzuki， Jun Kawamata， Shun Shimohama
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 神経変性疾患に対する脳血流123I-IMP-SPECTにおけるCIScore解析の検証 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松村 晃寛, 浅沼 治, 横川 和樹, 齋藤 太郎, 藤倉 舞, 岩原 直敏, 眞部 建郎, 津田 玲子, 山本 大輔, 松下 隆司, 鈴木 秀一郎, 臼井 桂子, 齊藤 正樹, 久原 真, 川又 純, 今井 富裕, 下濱 俊
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Effectiveness of galantamine treatment in normal cognition phase of APPswe/PS1dE9 mice (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 太郎, 横川 和樹, 藤倉 舞, 眞部 建郎, 岩原 直敏, 久原 真, 松村 晃寛, 鈴木 秀一郎, 松下 隆司, 川又 純, 鈴木 紘美, 江本 美穂, 藤井 博匡, 下濱 俊
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Rat Bone Marrow-derived MSCs Attenuate Oxidative Stress and Neuroinflammation in APP/PS1 mice (2019)
  • 著者名/発表者名: 横川 和樹, 岩原 直敏, 江本 美穂, 久原 真, 齋藤 太郎, 藤倉 舞, 真部 建郎, 松下 隆司, 松村 晃寛, 鈴木 秀一郎, 川又 純, 藤井 博匡, 下濱 俊
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Time course of intranigral invasion of immunocytes in 6-OHDA-induced Parkinson's disease rat model (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 秀一郎, 鈴木 紘美, 齋藤 太郎, 横川 和樹, 藤倉 舞, 真部 健郎, 岩原 直敏, 松下 隆司, 松村 晃寛, 久原 真, 川又 純, 下濱 俊
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Involvement of SIRTs in the morphological change of human oligodendrocyte cell lines (2018)
  • 著者名/発表者名: Shin Hisahara， Naotoshi Iwahara， Tatsuo Manabe， Mai Fujikura， Taro Saito， Kazukia Yokokawa， Naoki Gamo， Takashi Matsushita， Matsumura Akihiro， Syuuichirou Suzuki， Jun Kawamata， Shun Shimohama
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Deacetylase SIRTs regulate differentiation of oligodendrocyte and modulate distribution of oligodendrocyte-specific cytoskeleton-related molecules (2017)
  • 著者名/発表者名: Shin Hisahara, Naotoshi Iwahara, Tatsuo Manabe, Mai Fujikura, Taro Saito, Kazuki Yokokawa, Akihiro Matsumura, Syuuichirou Suzuki, Jun Kawamata, Shun Shimohama
  • 学会等名: 23rd Annual Meeting of World Congress of Neurology
  • 国際学会