アデノシンセンサー細胞を利用した神経・精神疾患モデルの解析

• 研究課題/領域番号: 17K07110
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 森田 光洋 神戸大学, 理学研究科, 准教授 (50297602)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: アデノシン / ドーパミン / 双極性障害 / 脳傷害 / アストロサイト / 精神疾患 / AQP4 / うつ / ストレス障害 / バイオセンサー / イメージング / 神経科学 / 生理学 / 脳・神経 / 脳神経疾患 / 薬理学

研究実績の概要

アデノシンは中枢神経系における主要な神経修飾因子であり、シナプス前抑制やシナプス可塑性に関与する。また、中枢神経系以外においてはアデノシンの血管拡張作用や抗炎症作用が知られている。我々はアデノシンに対するバイオセンサーを開発し海馬スライスにおけるアデノシン放出がL型カルシウムチャンネルに依存した神経細胞の経路と、水チャネルAQP4に依存したアストロサイトの経路によることを明らかにした。本研究ではAQP4依存経路についてコカイン投与に伴うドーパミン神経伝達の変調、および脳損傷周辺の興奮性に関して検討を行った。コカインに関しては急性期の覚醒作用と禁断症状として発現するうつ様行動がAQP4欠損マウスにおいて消失することが明らかとなった。さらに線条体スライスにおけるアデノシンまたはドーパミン放出を測定したところ、コカインの禁断症状はAQP4依存的なアデノシン放出の増加と、これに伴うドーパミン放出の減少を引き起こすことが明らかとなった。さらに、前頭前野内側について同じ検討を行ったところ、AQP4依存的な何らかのプロセスにより、アデノシンによるドーパミン放出の調節がコカインにより不全に陥ることが明らかとなった。一方、脳損傷に関しては、独自に開発した閉鎖性頭部外傷モデル「光傷害マウス」の損傷周辺において、損傷 4日で神経活動の亢進が見られ、これがAQP4依存性アデノシン放出の減少に起因していることが明らかとなった。これらの結果はAQP4依存的アデノシン放出の変調が精神、神経疾患の背景にあることを初めて示したものである。

研究成果

• [国際共同研究] リュブリャナ大学(スロベニア)
• [国際共同研究] University of Ljubljana(スロベニア)
• [雑誌論文] Incomplete accumulation of perilesional reactive astrocytes exacerbates wound healing after closed-head injury by increasing inflammation and BBB disruption (2024)
  • 著者名/発表者名: Sawant Nitin、Watanabe Airi、Ueda Haruna、Okano Hideyuki、Morita Mitsuhiro
  • 雑誌名: Experimental Neurology 巻: 374 ページ: 114700-114700
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2024.114700
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 3次元光計測イメージングとその生命科学及び散乱透視イメージングへの応用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 的場修，森田光洋
  • 雑誌名: 光技術コンタクト 巻: 61 ページ: 20-24
• [雑誌論文] Modern Microscopic Approaches to Astrocytes (2023)
  • 著者名/発表者名: Morita Mitsuhiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 6 ページ: 5883-5883
  • DOI: 10.3390/ijms24065883
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation and Manipulation of Neural Activity using Two-Photon Holographic Microscopy (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato Daisuke、Quan Xiangyu、Tanisumi Yuta、Guo Zhongtian、Morita Mitsuhiro、Takiguchi Tetsuya、Matoba Osamu、Wake Hiroaki
  • 雑誌名: Journal of Visualized Experiments 巻: 187 号: 187 ページ: 1-15
  • DOI: 10.3791/64205
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Quantitative dynamic evolution of physiological parameters of RBC by highly stable digital holographic microscopy (2022)
  • 著者名/発表者名: Kumar Manoj、Matoba Osamu、Quan Xiangyu、Rajput Sudheesh K、Morita Mitsuhiro、Awatsuji Yasuhiro
  • 雑誌名: Optics and Lasers in Engineering 巻: 151 ページ: 106887-106887
  • DOI: 10.1016/j.optlaseng.2021.106887
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of leptin on proliferation of astrocyte- and tanycyte-like neural stem cells in the adult mouse medulla oblongata. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nambu Y, Ohira K, Morita M, Yasumoto H, Kurganov E, Miyata S.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 173 ページ: 44-53
  • DOI: 10.1016/j.neures.2021.05.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glymphatic system研究の現状から見たアクアポリンとアルツハイマー病の関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森田光洋、安井正人
  • 雑誌名: 実験医学（増刊号）「神経免疫 メカニズムと疾患」 巻: 39 ページ: 2399-2402
• [雑誌論文] The Diversity of Intermediate Filaments in Astrocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Potokar Maja、Morita Mitsuhiro、Wiche Gerhard、Jorga?evski Jernej
  • 雑誌名: Cells 巻: 9 号: 7 ページ: 1604-1604
  • DOI: 10.3390/cells9071604
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neural stem cell phenotype of tanycyte-like ependymal cells in the circumventricular organs and central canal of adult mouse brain (2020)
  • 著者名/発表者名: Furube Eriko、Ishii Haruna、Nambu Yuri、Kurganov Erkin、Nagaoka Sumiharu、Morita Mitsuhiro、Miyata Seiji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59629-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Three-dimensional fluorescence imaging using the transport of intensity equation (2019)
  • 著者名/発表者名: Rajput Sudheesh K.、Kumar Manoj、Quan Xiangyu、Morita Mitsuhiro、Furuyashiki Tomoyuki、Awatsuji Yasuhiro、Tajahuerce Enrique、Matoba Osamu
  • 雑誌名: Journal of Biomedical Optics 巻: 25 号: 03 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1117/1.jbo.25.3.032004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] VEGF- and PDGF-dependent proliferation of oligodendrocyte progenitor cells in the medulla oblongata after LPC-induced focal demyelination. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiratsuka D, Kurganov E, Furube E, Morita M, Miyata S.
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunoogy 巻: 332 ページ: 176-186
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2019.04.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic Plasticity of Astrocytes and Aging of the Brain (2019)
  • 著者名/発表者名: Morita Mitsuhiro、Ikeshima-Kataoka Hiroko、Kreft Marko、Vardjan Nina、Zorec Robert、Noda Mami
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 4 ページ: 941-941
  • DOI: 10.3390/ijms20040941
  • NAID: 120006599242
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibitory effect of several sphingolipid metabolites on calcineurin (2018)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Yoko、Ueno Satoko、Morita Mitsuhiro、Hayashi Fumio、Maekawa Shohei
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 673 ページ: 132-135
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2018.03.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction of dynamin I with NAP-22, a neuronal protein enriched in the presynaptic region (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueno Satoko、Miyoshi Hiroshi、Maruyama Yoko、Morita Mitsuhiro、Maekawa Shohei
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 675 ページ: 59-63
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2018.03.061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Remyelination in the medulla oblongata of adult mouse brain during experimental autoimmune encephalomyelitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiratsuka Daishi、Furube Eriko、Taguchi Katsutoshi、Tanaka Masaki、Morita Mitsuhiro、Miyata Seiji
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 319 ページ: 41-54
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2018.03.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microglia are continuously activated in the circumventricular organs of mouse brain. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takagi S, Furube E, Nakano Y, Morita M, Miyata S.
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: S0165-5728 ページ: 30384-3
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2017.10.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Astrocyte calcium waves propagate proximally by gap junction and distally by extracellular diffusion of ATP released from volume-regulated anion channels (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii Yuki、Maekawa Shohei、Morita Mitsuhiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 13115-13115
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13243-0
  • NAID: 120006358588
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel aspects of extracellular adenosine dynamics revealed by adenosine sensor cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Morita Mitsuhiro、Yamashiro Kunihiko
  • 雑誌名: Neural Regeneration Research 巻: 12 号: 6 ページ: 881-881
  • DOI: 10.4103/1673-5374.208544
  • NAID: 120006358587
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Holographic microscope free from nonspecific opsin activation by imaging laser, “crosstalk” (2023)
  • 著者名/発表者名: Priyanka Gore, Yuya Atomura, Manoj Kumar, Xiangyu Quan, Osamu Matoba, Hiroaki Wake, Mitsuhiro Morita
  • 学会等名: 第46回日本神経科学会
• [学会発表] Impaired recovery from focal closed-head injury by STAT3 ablation in perilesional reactive astrocyte (2023)
  • 著者名/発表者名: Sawant Nitin, Morita Mitsuhiro
  • 学会等名: 第46回日本神経科学会
• [学会発表] Analysis of Local Intracellular Signaling in Astrocytes Using Two-Photon Holographic Microscopy (2023)
  • 著者名/発表者名: M. Morita, Y. Atomura, P. Gora, M. Kumar, X. Quan, O. Matoba, H. Wake
  • 学会等名: European Meeting on Glial Cells in Health and Disease
  • 国際学会
• [学会発表] 生命活動の観察・操作を可能にするホログラフィック顕微鏡と散乱透視イメージング (2023)
  • 著者名/発表者名: 的場修，森田光洋
  • 学会等名: 第99回レーザー加工学会
  • 招待講演
• [学会発表] 脳における水システムと神経情報処理のクロストーク (2022)
  • 著者名/発表者名: 森田光洋
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会
  • 招待講演
• [学会発表] Emotional arousal enhances perceptual memory through amygdalo-cortical input during NREM sleep (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshihito Saito,Yuma Osako,Maya Odagawa,Yasuhiro Oisi,Chie Matsubara,Mitsuhiro Morita,Masanori Murayama
  • 学会等名: 第45回日本神経科学会
• [学会発表] Cortical-wide impairment of “the Glymphatic System” after focal brain injury (2022)
  • 著者名/発表者名: Lee, H,Azuma, M,Shinzaki, K,Yamane, R,Morita, M
  • 学会等名: 第45回日本神経科学会
• [学会発表] Effects of fingolimod on vasculature and glial scar formation after closed-head injury (2022)
  • 著者名/発表者名: Sawant, N,Okazaki, N,Morita, M
  • 学会等名: 第45回日本神経科学会
• [学会発表] Crosstalk between AQP4-dependent ATP/Adenosine release and dopamine system in cocaine-induced depressive behavior (2021)
  • 著者名/発表者名: Morita, M., Okada, S. and Kobayashi, M.
  • 学会等名: 第44回日本神経科学会
• [学会発表] Upregulated glutamate response and oscillation of [Ca2+]i increases of perilesional reactive astrocyte after closed-head injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueda, H and Morita, M.
  • 学会等名: 第43回日本神経科学会
• [学会発表] Mesenchymal stem cell promotes sphere-formation and de-differentiation of astrocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Sunhwa, G., Saito, Y. and Morita, M.
  • 学会等名: 第43回日本神経科学会
• [学会発表] ATP/Adenosine release and dopamine system in cocaine-induced depressive behavior (2020)
  • 著者名/発表者名: Morita, M., Okada, S. and Kobayashi, M.
  • 学会等名: 第43回日本神経科学会
• [学会発表] Glial scar formation by reactive astrocytes derived from oligodendrocyte progenitor cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, H., Ueda, H., Tsuji, E. and Morita
  • 学会等名: NEURO2019
• [学会発表] AQP4-dependent increase of extracellular ATP/Adenosine regulates dopaminergic neurotransmission in the striatum (2019)
  • 著者名/発表者名: Okada, S., Kobayashi, M. and Morita, M.
  • 学会等名: NEURO2019
• [学会発表] AQP4-dependent increase of extracellular ATP/Adenosine derived from astrocytes regulates dopaminergic neurotransmission in the striatum (2019)
  • 著者名/発表者名: Morita, M., Kobayashi, M. and Okada, S.
  • 学会等名: XIV European Meeting on Glial Cells in Health and Disease
  • 国際学会
• [学会発表] Widespread impairment of cerebrospinal fluid flow in a focal closed-head injury model, photo-injury mouse (2018)
  • 著者名/発表者名: Morita, M., and Azuma
  • 学会等名: Cold Spring Harber Asia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Multiple pathways for ATP/adenosine release in the brain (2018)
  • 著者名/発表者名: Morita, M.
  • 学会等名: NEVROGLIJA V NORMALNIH IN PATOLOŠKIH RAZMERAH
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Widespread impairment of glymphatic flow in a focal closed head injury model, photo-injury mouse (2018)
  • 著者名/発表者名: Azuma, M. and Morita, M.
  • 学会等名: 日本神経科学会
• [学会発表] Widespread impairment of glymphatic flow in a focal closed-head injury model, photo-injury mouse (2018)
  • 著者名/発表者名: Morita, M., and Masae, A.
  • 学会等名: FENS Meeting
• [学会発表] Generation of new oligodendrocytes in the medulla oblongata of mice by EAE-induced demyelination (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiratsuka, D., Furube, E., Morita, M., Miyata S.
  • 学会等名: 第40回 日本神経科会
• [学会発表] Multiple origins of perilesional nestin-expressing reactive astrocytes following closed-head injury (2017)
  • 著者名/発表者名: Morita, M. Okazaki, N, Tsuji, E.
  • 学会等名: 第40回 日本神経科会
• [学会発表] Localization of neural stem cells and stroke-induced generation of new neurons and glia in the medulla oblongata (2017)
  • 著者名/発表者名: Furube, E., Hiratsuka, D., Taguchi, K., Tanaka, M., Morita, M., Miyata, S.
  • 学会等名: 第40回 日本神経科会
• [学会発表] Bone marrow derived mesenchymal stem cells promote the multipotency of nestin-expressing reactive astrocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito, Y., Morita, M.
  • 学会等名: 第40回 日本神経科会
• [学会発表] 脳損傷周辺に集積するネスチン陽性活性化アストロサイトは複数の由来を持つ (2017)
  • 著者名/発表者名: 森田光洋、岡崎夏樹、松田ひなた、辻恵里佳
  • 学会等名: 第60回 日本脳循環代謝学会
• [学会発表] 骨髄間葉系幹細胞によるアストロサイトの多分可能促進 (2017)
  • 著者名/発表者名: 齋藤喜仁、森田光洋
  • 学会等名: 第60回 日本脳循環代謝学会
• [学会発表] MULTIPLE ORIGINS OF PERILESIONAL NESTIN-EXPRESSING REACTIVE ASTROCYTES FOLLOWING CLOSED-HEAD INJURY (2017)
  • 著者名/発表者名: Morita, M., Okazaki, N., Tsuji, E.
  • 学会等名: International Society for Neurochemistry
  • 国際学会
• [図書] 2 光子励起ホログラフィック顕微鏡による高度光遺伝学応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 的場 修,全 香玉,米田 成,森田 光洋
  • 総ページ数: 643
  • 出版者: レーザー研究第 50 巻第 11 号（2022 年 11 月）「多彩な発展を遂げるホログラフィ」特集号