ポストシナプスがゲートする神経伝達物質放出機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K07122
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 上野 耕平 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳・神経科学研究分野, 副参事研究員 (40332556)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ドパミン / ショウジョウバエ / シナプス / 逆行性シグナル / Drosophila / dopamine / retrograde signal / ryanodine receptor

研究成果の概要

ドパミン作動性神経（dopaminergic neuron, DAN）は非常に大きな終末を備えており、DANが興奮すると、脳の広範囲にドパミンを放出する。しかし、記憶形成では神経回路特異性が重要であるため、DANは局所的な放出機構も備えているのではないかと考えられていた。
私は、ハエ摘出脳の解析から、活性化した後シナプス細胞が近傍のDAN終末に作用し、局所的なドパミン放出を引き起こすことを見出した。遺伝学的解析とイメージング解析を組み合わせることで、この現象は後シナプスからの一酸化炭素がDAN終末のリアノジン受容体を活性化させるという全く新しいシナプス伝達機構によって達成されている事を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで、神経伝達物質の放出は、その伝達物質を放出する神経が興奮し、これによって神経終末のCa2+レベルが上昇することが唯一の機構であると考えられてきた。しかし、本研究において神経伝達物質の受け手である後シナプス細胞が活性化することが直接の引き金となりうること、さらに一部の終末だけで神経伝達物質を放出させることも可能であることを見出した。本研究成果はこれらの知見からシナプス伝達の新しい概念を提案するものである。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, Berkeley/New York University/University of Denver(米国)
• [国際共同研究] University of California, Berkeley/New York University/University of Denver(米国)
• [雑誌論文] Carbon Monoxide, a Retrograde Messenger Generated in Postsynaptic Mushroom Body Neurons, Evokes Noncanonical Dopamine Release (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueno, K., Morstein, J., Ofusa, K., Naganos, S., Suzuki-Sawano, E., Minegishi, S., Rezgui, S.P., Kitagishi, H., Michel, B.W., Chang, C.J., Horiuchi, J., Saitoe, M.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 40 号: 18 ページ: 3533-3548
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2378-19.2020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ligand-Directed Approach to Activity-Based Sensing: Developing Palladacycle Fluorescent Probes That Enable Endogenous Carbon Monoxide Detection (2020)
  • 著者名/発表者名: Morstein Johannes、H?fler Denis、Ueno Kohei、Jurss Jonah W.、Walvoord Ryan R.、Bruemmer Kevin J.、Rezgui Samir P.、Brewer Thomas F.、Saitoe Minoru、Michel Brian W.、Chang Christopher J.
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 142 号: 37 ページ: 15917-15930
  • DOI: 10.1021/jacs.0c06405
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Synaptic depression induced by postsynaptic cAMP production in the Drosophila mushroom body calyx. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Ueno K, Saitoe M, Sakai T.
  • 雑誌名: J Physiol 巻: 印刷中 号: 12 ページ: 2447-2461
  • DOI: 10.1113/jp275799
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Drosophila ex vivo model of olfactory appetitive learning (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki-Sawano Ema、Ueno Kohei、Naganos Shintaro、Sawano Yoshihiro、Horiuchi Junjiro、Saitoe Minoru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17955-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coincident postsynaptic activity gates presynaptic dopamine release to induce plasticity in Drosophila mushroom bodies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueno K, Suzuki E, Naganos S, Ofusa K, Horiuchi J, Saitoe M.
  • 雑誌名: eLife 巻: 6 ページ: 1-18
  • DOI: 10.7554/elife.21076
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] The role of on-demand dopamine release in the olfactory aversive conditioning. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohei Ueno and Minoru Saitoe
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
• [学会発表] The role of on-demand dopamine release in the olfactory aversive conditioning. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno Kohei and Minoru Saitoe
  • 学会等名: 第43回日本神経科学学会
• [学会発表] Dopamine release is gated by postsynaptic activity in Drosophila brain (2018)
  • 著者名/発表者名: Kohei Ueno
  • 学会等名: 第41回日本神経科学学会
  • 招待講演
• [学会発表] 逆行性シグナルによるドパミン放出のゲーティング機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上野耕平
  • 学会等名: 2017次世代脳プロジェクト冬のシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] oincidentally activated postsynaptic mushroom body neurons evoke dopamine release via cGMP/ryanodine receptor signaling in Drosophila. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohei Ueno
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [備考] 学習記憶プロジェクト
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/memory/
• [備考] Researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/kueno
• [備考] 東京都医学総合研究所 学習記憶プロジェクトHP
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/memory/
• [産業財産権] リアノジン受容体活性化剤およびその利用 (2017)
  • 発明者名: 上野耕平
  • 権利者名: 上野耕平
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017