神経変性およびグルタミン酸毒性に対する神経保護・再生治療研究

• 研究課題/領域番号: 17K07123
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 木村 敦子 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 主任研究員 (60569143)
• 研究期間 (年度): 2017-02-23 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 神経変性疾患 / 緑内障 / グルタミン酸毒性 / グルタミン酸トランスポーター / 網膜神経節細胞 / グルタミン酸 / 神経保護 / 視神経炎 / HDAC阻害剤

研究成果の概要

本研究ではグルタミン酸輸送体の一つであるGLASTの過剰発現が網膜神経節細胞（RGC）保護に有効か、実験的緑内障モデルである視神経挫滅モデルにおいて検討した。GLAST過剰発現（GLAST Tg）マウスでは野生型マウスと比べて、RGCの生存率が高いことが明らかになった。この結果からGLASTの過剰発現が緑内障の治療法となる可能性を見出した。さらに、2種類の正常眼圧緑内障モデルマウスにおいて、αRGCとipRGCの生存率が他のRGCサブタイプと比べて非常に高いことがわかった。今後はαRGCとipRGCの高い障害耐性の理由を明らかにして、新規RGC保護療法の開発に努める。

研究成果の学術的意義や社会的意義

超高齢化社会に突入した我が国では、緑内障の患者数が加齢と共に増大し続けることが予想されている。緑内障の治療法としては眼圧降下法が主流であるが、特に日本人に最も多い「正常眼圧緑内障」に対しては眼圧を下げる治療だけでは限界がある。そこで、神経保護に着目した今回の研究とその発見は緑内障の新たな治療法開発に大きく寄与することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Role of animal models in glaucoma research (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Atsuko、Noro Takahiko、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Neural Regeneration Research 巻: 15 号: 7 ページ: 1257-1258
  • DOI: 10.4103/1673-5374.272578
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of the DOCK-D family proteins in a mouse model of neuroinflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Namekata Kazuhiko、Guo Xiaoli、Kimura Atsuko、Azuchi Yuriko、Kitamura Yuta、Harada Chikako、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: in press 号: 19 ページ: 6710-6720
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.010438
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Survival of Alpha and Intrinsically Photosensitive Retinal Ganglion Cells in NMDA-Induced Neurotoxicity and a Mouse Model of Normal Tension Glaucoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Honda Sari、Namekata Kazuhiko、Kimura Atsuko、Guo Xiaoli、Harada Chikako、Murakami Akira、Matsuda Akira、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 60 号: 12 ページ: 3696-3707
  • DOI: 10.1167/iovs.19-27145
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DOCK8 is expressed in microglia, and it regulates microglial activity during neurodegeneration in murine disease models (2019)
  • 著者名/発表者名: Namekata Kazuhiko、Guo Xiaoli、Kimura Atsuko、Arai Nobutaka、Harada Chikako、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 294 号: 36 ページ: 13421-13433
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.007645
  • 査読あり
• [雑誌論文] Normal tension glaucoma-like degeneration of the visual system in aged marmosets (2019)
  • 著者名/発表者名: Noro Takahiko、Namekata Kazuhiko、Kimura Atsuko、Azuchi Yuriko、Hashimoto Nanako、Moriya-Ito Keiko、Komaki Yuji、Lee Chia-Ying、Okahara Norio、Guo Xiaoli、Harada Chikako、Kim Euido、Nakano Tadashi、Tsuneoka Hiroshi、Inoue Takashi、Sasaki Erika、Tokuno Hironobu、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 14852-14852
  • DOI: 10.1038/s41598-019-51281-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 2種類の正常眼圧緑内障モデルマウスの網膜変性にないするN-acetylcysteineの異なる効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐埜弘樹、行方和彦、木村敦子、設楽浩志、郭暁麗、原田知加子、三田村佳典、原田高幸
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌 巻: 123 ページ: 619-619
• [雑誌論文] Differential effects of N-acetylcysteine on retinal degeneration in two mouse models of normal tension glaucoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Sano Hiroki、Namekata Kazuhiko、Kimura Atsuko、Shitara Hiroshi、Guo Xiaoli、Harada Chikako、Mitamura Yoshinori、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 10 号: 2 ページ: 75-75
  • DOI: 10.1038/s41419-019-1365-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of neuritin in retinal ganglion cell death in adult mice following optic nerve injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Azuchi Y, Namekata K, Shimada T, Guo X, Kimura A, Harada C, Saito A, Yamagata K, Harada T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 10132-10132
  • DOI: 10.1038/s41598-018-28425-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Topical Ripasudil Suppresses Retinal Ganglion Cell Death in a Mouse Model of Normal Tension Glaucoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Akaiwa Kei、Namekata Kazuhiko、Azuchi Yuriko、Sano Hiroki、Guo Xiaoli、Kimura Atsuko、Harada Chikako、Mitamura Yoshinori、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 59 号: 5 ページ: 2080-2089
  • DOI: 10.1167/iovs.17-23276
  • NAID: 120006956850
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent advances in genetically modified animal models of glaucoma and their roles in drug repositioning (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada Chikako、Kimura Atsuko、Guo Xiaoli、Namekata Kazuhiko、Harada Takayuki
  • 雑誌名: British Journal of Ophthalmology 巻: 103 号: 2 ページ: 161-166
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2018-312724
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Valproic acid and ASK1 deficiency ameliorate optic neuritis and neurodegeneration in an animal model of multiple sclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Azuchi, Y., Kimura, A., Guo, X., Akiyama, G., Noro, T., Harada, C., Nishigaki, A., Namekata, K., Harada, T.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 639 ページ: 82-87
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2016.12.057
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Targeting oxidative stress for treatment of glaucoma and optic neuritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Noro, T., Harada, C., Harada, T.
  • 雑誌名: Oxidative Medicine and Cellular Longevity 巻: 2017 号: 1 ページ: 2817252-2817252
  • DOI: 10.1155/2017/2817252
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The renin-angiotensin system regulates neurodegeneration in a mouse model of optic neuritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Guo X., Namekata K., Kimura A., Harada C. & Harada T
  • 雑誌名: American journal of pathology 巻: 187 号: 12 ページ: 2876-2885
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.08.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Edaravone prevents retinal degeneration in adult mice following optic nerve injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Akiyama G, Azuchi Y, Guo X, Noro T, Kimura A, Harada C, *Namekata K, Harada T
  • 雑誌名: Investigative Ophthalmology & Visual Science 巻: 58 号: 11 ページ: 4908-4914
  • DOI: 10.1167/iovs.17-22250
  • 査読あり
• [学会発表] 緑内障モデルマウスにおけるaRGCおよびipRGCの障害耐性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 本田沙里、行方和彦、木村敦子、郭 暁麗、松田彰、村上晶、原田高幸
  • 学会等名: 第１２３回日本眼科学会総会
• [学会発表] 活性型TrkBを用いた遺伝子治療による神経保護と視神経軸索の再生効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 金 義道、本田沙里、安土ゆり子、郭 暁麗、木村敦子、行方和彦、中野匡、原田高幸
  • 学会等名: 第１２３回日本眼科学会総会
• [学会発表] ２種類の緑内障モデルマウスにおけるN-acetylcysteineの異なる神経保護効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐埜弘樹、行方和彦、木村敦子、郭 暁麗、原田知加子、三田村佳典、原田高幸
  • 学会等名: 第１２３回日本眼科学会総会
• [学会発表] Spontaneous normal tension glaucoma in aged marmosets (2019)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Harada, Takahiko Noro, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Nanako Hashimoto, Keiko Moriya-Ito, Xiaoli Guo, Chikako Harada, Tadashi Nakano, Takashi Inoue, Erika Sasaki
  • 学会等名: 8th World Glaucoma Cogress
  • 国際学会
• [学会発表] 正常眼圧緑内障モデルマウスを用いたEdaravoneによる網膜神経節細胞保護効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤岩慶、行方和彦、安土ゆり子、郭 暁麗、木村敦子、原田知加子、三田村佳典、原田高幸
  • 学会等名: 第１２２回日本眼科学会総会
• [学会発表] Topical ripasudil prevents retinal ganglion cell death in a mouse model of normal tension glaucoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Harada, Kei Akaiwa, Kazuhiko Namekata, Yuriko Azuchi, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Chikako Harada, Yoshinori Mitamura
  • 学会等名: 13th European Glaucoma Society Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Manipulation of retinal glutamate levels by overexpression of GLAST reduces retinal ganglion cell death in an experimental model of glaucoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Kimura, Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Yuriko Azuchi, Chikako Harada, Takayuki Harada
  • 学会等名: 19th International Congress of Neuropathology
  • 国際学会
• [学会発表] DOCK8 regulates microglial activity in neuroinflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Nobutaka Arai, Chikako Harada, Takayuki Harada
  • 学会等名: 19th International Congress of Neuropathology
  • 国際学会
• [学会発表] Can valproic acid treat neurodegenerative diseases? (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Kimura, Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Yuriko Azuchi, Chikako Harada, Takayuki Harada
  • 学会等名: International Conference on Neurovascular and Neurodegenerative Diseases
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Loss of neuritin accelerates RGC loss and retinal degeneration in adult mice following optic nerve injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuriko Azuchi, Kazuhiko Namekata, Tadayuki Shimada, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Chikako Harada, Atsuko Nishigaki, Kanato Yamagata, Takayuki Harada
  • 学会等名: 48th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] カロリー制限による正常眼圧緑内障モデルにおける網膜神経節細胞及び視機能の保護 (2017)
  • 著者名/発表者名: 郭暁麗、木村敦子、安土ゆり子、秋山悟一、野呂隆彦、原田知加子、行方和彦、原田高幸
  • 学会等名: 第１２１回日本眼科学会総会
• [学会発表] コモン・マーモセットを用いた緑内障研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野呂隆彦、行方和彦、木村敦子、中野匡、常岡寛、原田高幸
  • 学会等名: 第１２１回日本眼科学会総会
• [学会発表] 細胞種特異的なASK1遺伝子の欠損が神経炎症に与える影響の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 郭暁麗、行方和彦、木村敦子、原田知加子、新井信隆、原田高幸
  • 学会等名: 第５８回日本神経病理学会総会
• [学会発表] 神経炎症におけるDock8の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 行方和彦、郭 暁麗、木村敦子、原田知加子、新井信隆、原田高幸
  • 学会等名: 第５８回日本神経病理学会総会
• [学会発表] Role of glial and neuronal TrkB signaling in protection of retinal ganglion cells following optic nerve injury (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuriko Azuchi, Atsuko Kimura, Chikako Harada, Kazuhiko Namekata, Takayuki Harada
  • 学会等名: 47 th Annual Meeting of the Society for Neuroscience（国際学会）
• [備考] 未来を話そう!プロジェクト研究の紹介
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/project/to-tomin/to-pro26.html
• [備考] プロジェクト研究等 医学研で行なわれている研究活動
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/project/detail/retina.html
• [備考] 網膜・視神経変性疾患の病態解明と治療法
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/retina/index.html