てんかん原生獲得機構の解明と予防薬の探索

• 研究課題/領域番号: 17K07126
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 田谷 真一郎 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 病態生化学研究部, 室長 (60362232)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: てんかん / 神経回路網 / 抗てんかん薬 / 薬理学的シャペロン / 脳神経疾患 / 脳・神経 / 神経科学

研究成果の概要

てんかんの発症機構は理解不足で良い診断・治療法も確立されてはいない。これまでに、我々はてんかん自然発症ラットの原因遺伝子としてDSCAML1を同定した。本研究では、ヒトのてんかん患者の遺伝子を解析し、ミスセンス変異を引き起こすSNPを複数同定したてんかん患者型DSCAML1は正常な細胞内局在をすることができず、機能欠損変異体であった。さらに、てんかん患者型DSCAML1ノックインマウスを作製すると、異常な脳波が検出できた。以上の結果から、DSCAML1の機能欠損は、てんかんの発症に関与する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

国内外で、てんかんの病態解明を目指している研究は他にも多々なされている。これまでに、てんかんをはじめとする精神・神経疾患の分野では遺伝学的・細胞生物学的な解析はなされてきた。しかし、本研究のようにてんかんに直接関連する分子に直接結合する分子群をプロテオームの手法を用いて同定し解析することはほとんどされてはいない。また、我が国に患者数が百万人以上いると言われるてんかんであるが、本研究によってその病態が理解され、さらに新たな診断法や治療法が開発されれば、大きく国民の生活の向上に貢献するであろうと信じている。

研究成果

• [雑誌論文] Potential involvement of DSCAML1 mutations in neurodevelopmental disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogata S, Hashizume K, Hayase Y, Kanno Y, Hori K, Balan S, Yoshikawa T, Takahashi H, Taya S, Hoshino M
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: (3) 号: 3 ページ: 136-151
  • DOI: 10.1111/gtc.12831
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Down syndrome cell adhesion molecule like-1 (DSCAML1) links the GABA system and seizure susceptibility. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayase Y, Amano S, Hashizume K, Tominaga T, Miyamoto H, Kanno Y, Ueno-Inoue Y, Inoue T, Yamada M, Ogata S, Balan S, Hayashi K, Miura Y, Tokudome K, Ohno Y, Nishijo T, Momiyama T, Yanagawa Y, Takizawa A, Mashimo T, Serikawa T, Sekine A, Nakagawa E, Takeshita E, Yoshikawa T, Waga C, Inoue K, Goto YI, Nabeshima Y, et al.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun. 巻: 8 号: 1 ページ: 206-206
  • DOI: 10.1186/s40478-020-01082-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The role of SCFSkp2 and SCFβ-TrCP1/2 in the cerebellar granule cell precursors (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashita M, Owa T, Shiraishi R, Adachi T, Ichijo K, Taya S, Miyashita S, Hoshino M
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: (12) 号: 12 ページ: 796-810
  • DOI: 10.1111/gtc.12813
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DSCAM regulates delamination of neurons in the developing midbrain (2020)
  • 著者名/発表者名: Arimura Nariko、Okada Mako、Taya Shinichiro、Dewa Ken-ichi、Tsuzuki Akiko、Uetake Hirotomo、Miyashita Satoshi、Hashizume Koichi、Shimaoka Kazumi、Egusa Saki、Nishioka Tomoki、Yanagawa Yuchio、Yamakawa Kazuhiro、Inoue Yukiko U.、Inoue Takayoshi、Kaibuchi Kozo、Hoshino Mikio
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 号: 36 ページ: 1693-1693
  • DOI: 10.1126/sciadv.aba1693
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive and cell-type-based characterization of the dorsal midbrain during development (2018)
  • 著者名/発表者名: Arimura Nariko、Dewa Ken-ichi、Okada Mako、Yanagawa Yuchio、Taya Shin-ichiro、Hoshino Mikio
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 24 号: 1 ページ: 41-59
  • DOI: 10.1111/gtc.12656
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Meis1 Coordinates Cerebellar Granule Cell Development by Regulating Pax6 Transcription, BMP Signaling and Atoh1 Degradation (2018)
  • 著者名/発表者名: Owa Tomoo、Taya Shinichiro、Miyashita Satoshi、Yamashita Mariko、Adachi Toma、Yamada Koyo、Yokoyama Miwa、Aida Shogo、Nishioka Tomoki、Inoue Yukiko U.、Goitsuka Ryo、Nakamura Takuro、Inoue Takayoshi、Kaibuchi Kozo、Hoshino Mikio
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 38 号: 5 ページ: 1277-1294
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1545-17.2017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著