腎明細胞癌における間充識形質獲得並びに代謝再編との関連に関する研究

• 研究課題/領域番号: 17K07151
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 橋本 茂 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 寄附研究部門准教授 (50311303)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: Arf6 / EZH2 / 翻訳制御 / エピジェネティクス / 腎明細胞癌 / 活性酸素種 / ミトコンドリア / オートファジー / 腎癌 / EMT / 癌 / 発現制御 / シグナル伝達

研究成果の概要

私共は、これまでに、低分子量Ｇ蛋白質Arf6を中心としたArf6経路が乳癌、腎癌、膵癌などにおいて浸潤・転移性、及び、薬剤耐性の獲得に根幹的役割を果たしていることを明らかにしてきた。本研究において、腎明細胞癌において予後不良と相関するエピジェネティック制御因子EZH2による翻訳過程でのArf6経路構成因子の遺伝子発現亢進の作用機序を見出した。さらに、細胞内活性酸素種の量的抑制にArf6経路がオートファジー／マイトファジーの制御を介して関与することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、これまで不明であった腎明細胞癌におけるEZH2と予後不良との相関に関し、EZH2を介したArf6経路の発現誘導により浸潤・転移性、薬剤耐性が惹起される作用機序を示した。さらに、腎明細胞癌の多くはVHL遺伝子変異のため偽低酸素状態であり活性酸素種の抑制が必須であるが、Arf6経路が活性酸素種を除去することにより代謝リプログラムに関与することが示唆された。本研究成果により、これまで有効な抗癌剤治療が無かった悪性腎明細胞癌に対して、Arf6経路を構成する分子群並びにその制御に関わる分子群を分子標的とした効果的・効率的な診断・治療戦略の創出に寄与することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] 1.High expression of AMAP1, an ARF6 effector, is associated with elevated levels of PD¬L1 and fibrosis of pancreatic cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsutaho A, Hashimoto A, Hashimoto S, Hata S, Kachi S, Hirano S, and Sabe H.
  • 雑誌名: Cell Communication and Signaling 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Noncanonical STAT1 phosphorylation expands its transcriptional activity into promoting LPS-induced IL-6 and IL-12p40 production (2020)
  • 著者名/発表者名: Metwally Hozaifa、Tanaka Toshio、Li Songling、Parajuli Gyanu、Kang Sujin、Hanieh Hamza、Hashimoto Shigeru、Chalise Jaya P.、Gemechu Yohannes、Standley Daron M.、Kishimoto Tadamitsu
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 13 号: 624 ページ: 624-624
  • DOI: 10.1126/scisignal.aay0574
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ARF6 and AMAP1 are major targets of KRAS and TP53 mutations to promote invasion, PD-L1 dynamics and immune evasion of pancreatic cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, S*., Furukawa, S*., Hashimoto, A*., Tsutaho, A., Fukao, A., Sakamura, Y., Parajuli, G., Onodera, Y., Otsuka, Y., Handa, H., Oikawa, T., Hata, S., Nishikawa Y., Mizukami, Y., Kodama, Y., Murakami M., Fujiwara, T., Hirano, S., and Sabe, H. (*Equally contributed)
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United States of America 巻: 116 号: 35 ページ: 17450-17459
  • DOI: 10.1073/pnas.1901765116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Feedback regulation of Arid5a and Ppar-γ2 maintains adipose tissue homeostasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Chalise Jaya Prakash、Hashimoto Shigeru、Parajuli Gyanu、Kang Sujin、Singh Shailendra Kumar、Gemechu Yohannes、Metwally Hozaifa、Nyati Kishan Kumar、Dubey Praveen Kumar、Zaman Mohammad Mahabub-Uz、Nagahama Yasuharu、Hamza Hanieh、Masuda Kazuya、Kishimoto Tadamitsu
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 30 ページ: 15128-15133
  • DOI: 10.1073/pnas.1906712116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endothelin type B receptor interacts with the 78-kDa glucose-regulated protein. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mazaki, Y., Higashi, T., Onodera, Y., Nam, JM., Hashimoto, A., Hashimoto, S., Horinouchi, T., and Miwa, S.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 593(6) 号: 6 ページ: 644-651
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13347
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epithelial-specific histone modification of the miR-96/182 locus targeting AMAP1 mRNA predisposes p53 to suppress cell invasion in epithelial cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Handa, H*., Hashimoto, A*., Hashimoto S., Sugino, S., Oikawa, T., and Sabe, H.
  • 雑誌名: Cell Commun. Signal. 巻: 16(1) 号: 1 ページ: 94-94
  • DOI: 10.1186/s12964-018-0302-6
  • NAID: 120006585787
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Humanized cereblon mice revealed two distinct therapeutic pathways of immunomodulatory drugs. (2018)
  • 著者名/発表者名: Gemechu Y, Millrine D, Hashimoto S, Prakash J, Sanchenkova K, Metwally H, Gyanu P, Kang S, Kishimoto T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 115(46) 号: 46 ページ: 11802-11807
  • DOI: 10.1073/pnas.1814446115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Necessity of p53-binding to the CDH1 locus for its expression defines two epithelial cell types differing in their integrity (2018)
  • 著者名/発表者名: Oikawa T, Otsuka Y, Onodera Y, Horikawa M, Handa H, Hashimoto S, Suzuki Y and Sabe H
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1595-1595
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20043-7
  • NAID: 120006414006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Frequent overexpression of AMAP1, an Arf6 effector in cell invasion, is characteristic of the MMTV-PyMT rather than the MMTV-Neu human breast cancer model (2018)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Y, Oikawa T, Yoshino H, Hashimoto S, Handa H, Yamamoto H, Hashimoto A, and Sabe H.
  • 雑誌名: Cell Commun Signal 巻: 16(1) 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1186/s12964-017-0212-z
  • NAID: 120006410532
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic significance of erythrocyte protein band 4.1-like5 expression in upper urinary tract urothelial carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Daimon T, Kosaka T, Kikuchi E, Mikami S, Miyazaki Y, Hashimoto A, Hashimoto S, Mizuno R, Miyajima A, Okada Y, Sabe H, and Oya M
  • 雑誌名: Urol Oncol 巻: 35(9) 号: 9 ページ: 543.e17-543.e24
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2017.04.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Upregulation of eIF4A/4E-dependent mRNA translation is the major target of KRAS signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A., Hashimoto S., Furukawa S., Tsutaho A., Fukao A., Onodera Y., Handa H., Oikawa T., Hata S., Nishikawa Y., Mizukami Y., Kodama Y., Murakami M., Fujiwara T., Hirano S., and Sabe H.
  • 学会等名: 第19回蛋白質科学・第71回日本細胞生物合同年次大会、神戸
• [学会発表] Pancreatic KRAS/TP53 mutations promote ARF6-based immune evasion via activating mRNA translation and protein prenylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A., Hashimoto S., Furukawa S., Tsutaho A., Fukao A., Onodera Y., Handa H., Oikawa T., Hata S., Nishikawa Y., Mizukami Y., Kodama Y., Murakami M., Fujiwara T., Hirano S., and Sabe H.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会, 京都
• [学会発表] Arid5a orchestrates immunosuppressive environments via the Ido1-kynurenine-Treg axis in malignant pancreatic cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Parajuli G., Hashimoto S., and Kishimoto T.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会, 浜松
• [学会発表] Pancreatic KRAS and TP53 oncogenes cooperatively activate ARF6-AMAP1 pathway to drive malignancy and immune evasion (2018)
  • 著者名/発表者名: Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Shotaro Furukawa, Akio Tsutaho, Yasuhito Onodera, Yutaro Otsuka, Haruka Handa, Tsukasa Oikawa, Yusuke Mizukami, Masaaki Murakami, Satoshi Hirano, and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] メバロン酸代謝活性とArf6による癌悪性度進展の分子機序並びにスタチン有効性の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 橋本あり、橋本茂、及川司、大塚勇太郎、半田悠、小野寺康仁、佐邊壽孝
  • 学会等名: 第116回北海道癌談話会
• [学会発表] 膵癌ドライバー変異はARF6経路を介して癌悪性度とPD-L1発現を促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 橋本あり、橋本茂、古川聖太郎、蔦保暁生、大塚勇太郎、半田悠、小野寺康仁、及川司、平野聡、佐邊壽孝
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [産業財産権] 新規な消化器がん治療剤およびそのスクリーニング方法 (2020)
  • 発明者名: PCT/JP2020/ 021278
  • 権利者名: PCT/JP2020/ 021278
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020
  • 外国
• [産業財産権] 新規な膵がん治療剤およびそのスクリーニング方法 (2019)
  • 発明者名: 岸本忠三、橋本茂
  • 権利者名: 岸本忠三、橋本茂
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] 癌免疫療法併用剤 (2019)
  • 発明者名: 佐邊壽孝、平野聡、橋本あり、橋本茂
  • 権利者名: 佐邊壽孝、平野聡、橋本あり、橋本茂
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 外国
• [産業財産権] 癌免疫療法併用剤 (2018)
  • 発明者名: 佐邊壽孝、平野聡、橋本あり、橋本茂
  • 権利者名: 佐邊壽孝、平野聡、橋本あり、橋本茂
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-048179
  • 出願年月日: 2018