がん細胞の浸潤・転移におけるシスチン・グルタミン酸トランスポーターの機能の解明

• 研究課題/領域番号: 17K07158
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 佐藤 英世 新潟大学, 医歯学系, 教授 (60235380)
• 研究分担者: 岡田 太 鳥取大学, 医学部, 教授 (00250423)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: シスチン・グルタミン酸トランスポーター / グルタチオン / シスチン / メラノーマ / 転移 / グルタミン酸 / xCT / 転移能 / 遊走能 / 肉腫 / ヒト肉芽腫 / ｘCT / 浸潤 / アミノ酸トランスポーター / がん / 浸潤・転移

研究成果の概要

がん細胞の浸潤や転移におけるシスチン・グルタミン酸トランスポーター（xCT）の機能を明らかにする目的で、高転移能を持つマウスメラノーマのxCTをCRISPR/Cas9システムを用いてノックアウトした細胞を作製し、複数のマウス転移モデルを用いて転移に及ぼす影響を調べた。その結果、xCTノックアウト細胞は、野生型細胞に比べて、転移能が有意に低下することが示された。それに伴って、xCTノックアウト細胞を移植したマウスの生存率は、野生型細胞を移植したマウスに比べて明らかに高まることが示された。これらのことから、xCTは、がんの転移に重要な役割を持つことが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、シスチン・グルタミン酸トランスポーターは、がん細胞の浸潤や転移に重要な役割を担うことが示された。このことは、シスチン・グルタミン酸トランスポーターが、がんの治療において、新しいターゲット分子なることを示している。このトランスポーターの阻害剤の開発が進めば、がんの転移を抑制する新規のがん治療法となることが期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] Helmholtz Institute(ドイツ)
• [国際共同研究] ヘルムホルツ研究所(ドイツ)
• [国際共同研究] Brije大学(ベルギー)
• [雑誌論文] Genetic and pharmacological manipulation of glial glutamate transporters does not alter infection-induced seizure activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Loewen Jaycie L.、Albertini Giulia、Dahle E. Jill、Sato Hideyo、Smolders Ilse J.、Massie Ann、Wilcox Karen S.
  • 雑誌名: Experimental Neurology 巻: 318 ページ: 50-60
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2019.04.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] System xc? in microglia is a novel therapeutic target for post-septic neurological and psychiatric illness (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa Yoshinori、Nakaso Kazuhiro、Horikoshi Yosuke、Morimoto Masaki、Omotani Takuma、Otsuki Akihiro、Inagaki Yoshimi、Sato Hideyo、Matsura Tatsuya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41598-019-44006-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anticonvulsant and antiepileptogenic effects of system xc? inactivation in chronic epilepsy models (2019)
  • 著者名/発表者名: Leclercq Karine、Liefferinge Joeri Van、Albertini Giulia、Neveux Michel、Dardenne Sylvia、Mairet‐Coello Georges、Vandenplas Catherine、Deprez Tania、Chong Seon‐Ah、Foerch Patrik、Bentea Eduard、Sato Hideyo、Maher Pamela、Massie Ann、Smolders Ilse、Kaminski Rafal M.
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: 60 号: 7 ページ: 1412-1423
  • DOI: 10.1111/epi.16055
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The ferroptosis inducer erastin irreversibly inhibits system xc- and synergizes with cisplatin to increase cisplatin’s cytotoxicity in cancer cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato, M., Kusumi, R., Hamashima, S., Kobayashi, S., Sasaki, S., Komiyama, Y., Izumikawa, T., Conrad, M., Bannai, S., and Sato. H.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 968-968
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19213-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The cystine-glutamate exchanger (xCT, Slc7a11) is expressed in significant concentrations in a subpopulation of astrocytes in the mouse brain (2018)
  • 著者名/発表者名: Ottestad-Hansen Sigrid、Hu Qiu Xiang、Follin-Arbelet Virgine Veronique、Bentea Eduard、Sato Hideyo、Massie Ann、Zhou Yun、Danbolt Niels Christian
  • 雑誌名: Glia 巻: 66 号: 5 ページ: 951-970
  • DOI: 10.1002/glia.23294
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cystine/glutamate transporter, system x c- , is involved in nitric oxide production in mouse peritoneal macrophages (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S、Hamashima S、Homma T、Sato M、Kusumi R、Bannai S、Fujii J、Sato H
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 78 ページ: 32-40
  • DOI: 10.1016/j.niox.2018.05.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Macrophages Switch Their Phenotype by Regulating Maf Expression during Different Phases of Inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Kenta、Iida Mayumi、Ikeda Naoki、Moriyama Shigetaka、Hamada Michito、Takahashi Satoru、Kitamura Hiroshi、Watanabe Takashi、Hasegawa Yoshinori、Hase Koji、Fukuhara Takeshi、Sato Hideyo、Kobayashi Eri H.、Suzuki Takafumi、Yamamoto Masayuki、Tanaka Masato、Asano Kenichi
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 201 号: 2 ページ: 635-651
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1800040
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic deletion of xCT attenuates peripheral and central inflammation and mitigates LPS-induced sickness and depressive-like behavior in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Albertini Giulia、Deneyer Lauren、Ottestad-Hansen Sigrid、Zhou Yun、Ates Gamze、Walrave Laura、Demuyser Thomas、Bentea Eduard、Sato Hideyo、De Bundel Dimitri、Danbolt Niels C.、Massie Ann、Smolders Ilse
  • 雑誌名: Glia 巻: 66 号: 9 ページ: 1845-1861
  • DOI: 10.1002/glia.23343
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The viability of primary hepatocytes in maintained under a low cysteine-glutathione redox state with a marked elevation in ophthalmic acid production. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lee, J., Kang, E. S., Kobayashi, S., Homma, T., Sato, H., Seo, H. G., and Fujii, J.
  • 雑誌名: Exp. Cell Res. 巻: 361 号: 1 ページ: 178-191
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2017.10.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Decreased reproductive performance in xCT-knockout male mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamashima, S., Homma, T., Kobayashi, S., Ishii, N., Kurahashi, T., Watanabe, R., Kimura, N., Sato, H., and Fujii, J.
  • 雑誌名: Free Radic. Res. 巻: 51 号: 9-10 ページ: 851-860
  • DOI: 10.1080/10715762.2017.1388504
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The role of system xc- in methamphetamine-induced dopaminergic neurotoxicity in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Dang, D. K., Shin, E. J., Tran, H. Q., Kim, D. J., Jeong, J. H., Jang, C. G., Nah, S. Y., Sato, H., Nabeshima, T., Yoneda, Y., and Kim, H. C.
  • 雑誌名: Neurochem. Int. 巻: 108 ページ: 254-265
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2017.04.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Zonisamide attenuates lactacystin-induced parkinsonism in mice without affecting system xc-. (2017)
  • 著者名/発表者名: Bentea, E., Liefferinge, J. V., Verbruggen, L., Martens, K., Kobayashi, S., Deneyer, L., Demuyser, T., Albertini, G., Maes, K., Sato, H., Smolders, I., Lewerenz, J., and Massie, A.
  • 雑誌名: Exp. Neurol. 巻: 290 ページ: 15-28
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2016.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] xCT deficiency aggravates acetaminophen-induced hepatotoxicity under inhibition of the transsulfuration pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Eun Sil Kang, Jaeyong Lee, Takujiro Homma, Toshihiro Kurahashi, Sho Kobayashi, Atsunori Nabeshima, Sohsuke Yamada, Han GeuK Seo, Satoshi Miyata, Hideyo Sato, Junichi Fujii
  • 雑誌名: Free Radic Res 巻: 51 号: 1 ページ: 80-90
  • DOI: 10.1080/10715762.2017.1282157
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Absence of system xc- on immune cells invading the central nervous system alleviates experimental autoimmune encephalitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Merckx, E., Albertini, G., Paterka, M., Jensen, C., Albrecht, P., Dietrich, M., Liefferinge, J. V., Bentea, E., Verbruggen, L., Demuyser, T., Deneyer, L, Lewerenz, J., Loo, G. V., Keyser, J. D., Sato, H., Maher, P., Methner, A., and Massie, A.
  • 雑誌名: J. Neuroinflam 巻: 14 号: 1 ページ: 9-9
  • DOI: 10.1186/s12974-016-0787-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ヒト線維肉腫由来細胞の浸潤能におけるシスチン・グルタミン酸輸送体の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 土門美緒、長谷川駿、佐藤茉美、坂内四郎、フィーダーレ レジーナ、コンラッド マルクス、佐藤英世
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会
• [学会発表] xCT遺伝子欠損マウスメラノーマ細胞の細胞死解析と腫瘍増殖能の評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤茉美、鈴木亜美、久住亮介、小沼邦重、尾崎充彦、坂内四郎、岡田 太、Marcus Conrad、佐藤英世
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] xCT遺伝子欠損マクロファージの生存を可能にする分子機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林翔、本間拓二郎、奥村宜明、佐藤英世、高尾敏文、藤井順逸
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] マウス敗血症モデルにおけるシスチントランスポーターの影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 風間絢香、大谷真志、茂呂和世、佐藤英世、渡辺直子
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会大会
• [学会発表] The cystine/glutamate antiporter is essential for maintaining the highly metastatic potential of B16F10 skin melanoma cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato, M., Onuma, K., Silva, M.S.C.D., Kusumi, R., Osaki, M., Feederle, R., Bannai, S., Conrad, M., Okada, F., and Sato, H.
  • 学会等名: The 2018 Cold Spring Harbor Asia Conference: IRON, REACTIVE OXYGEN SPECIES & FERROPTOSIS IN LIFE, DEATH & DISEASE.
  • 国際学会
• [学会発表] シスチン/グルタミン酸輸送体は細胞内グルタチオンの維持を通じてがん細胞の遊走・浸潤・転移に寄与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤茉美、鈴木亜美、小沼邦重、尾崎充彦、坂内四郎、岡田太、佐藤英世
  • 学会等名: ConBio2017生命科学系合同年次大会（第90回日本生化学会、第40回日本分子生物学会）
• [学会発表] ヒト由来骨肉腫細胞の浸潤能とグルタチオン合成系との関連性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 久住亮介、鈴木悠、小沼邦重、尾崎充彦、坂内四郎、岡田太、佐藤英世
  • 学会等名: ConBio2017生命科学系合同年次大会（第90回日本生化学会、第40回日本分子生物学会）
• [学会発表] シスチントランスポーター・xCT欠損マウスは雄性生殖能が低下する (2017)
  • 著者名/発表者名: 本間拓二郎、浜島真司、小林翔、倉橋敏裕、渡辺連、木村直子、佐藤英世、藤井順逸
  • 学会等名: ConBio2017生命科学系合同年次大会（第90回日本生化学会、第40回日本分子生物学会）