オルガノイドを用いた胃がん幹細胞の可視化と効果的な治療法の探索

• 研究課題/領域番号: 17K07161
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 村上 和弘 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (60455368)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: がん幹細胞 / 胃がん / オルガノイド / LGR5 / 癌 / 再生医学 / 細胞・組織 / 発現制御 / 遺伝子

研究成果の概要

本研究では、マウスとヒトの胃がんオルガノイドを用いて、がん幹細胞の同定と悪性化機構の解明を試みた。また、得られた知見よりマウス生体内で胃がんに対する有効な治療法の探索を行った。上皮幹細胞マーカーLGR5遺伝子の発現に着目し解析を進め、LGR5陽性胃がん細胞ががん幹細胞である可能性を示唆する結果を得た。包括的な遺伝子発現解析により、これらの細胞の増殖・維持に関与する遺伝子群を明らかにした。胃がんオルガノイドをマウスの胃に同所移植することで、いくつかの遺伝子が実際に胃がん幹細胞の浸潤・転移を制御していることが明らかになった。さらに、胃がん幹細胞を選択的に除去できる薬剤候補を見つけた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

胃がんは肺がんと並びがんによる死因の多くを占める。がんの再発と転移の背景には治療抵抗性を持つがん幹細胞の存在が示唆されており、がんの根絶に向けてがん幹細胞の増殖能・分化能を抑制しつつ、がん全体を標的とする治療法の確立が急務となっている。しかし、胃におけるがん幹細胞の正体は明らかになっておらず、そのため悪性度の高い胃がんに対する真に効果的な治療法の確立には至っていない。本研究では、胃がん幹細胞の同定と増殖性・可塑性・分化能を制御する機構の解明を通して、胃がんを根絶する真に効果的な治療法の確立へ貢献する。

研究成果

• [国際共同研究] ミュンスター大学(ドイツ)
• [国際共同研究] マニトバ大学(カナダ)
• [国際共同研究] A-Star(シンガポール)
• [雑誌論文] AQP5 enriches for stem cells and cancer origins in the distal stomach (2020)
  • 著者名/発表者名: Tan Si Hui、Barker Nick et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 578 号: 7795 ページ: 437-443
  • DOI: 10.1038/s41586-020-1973-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct Localization of Mature HGF from its Precursor Form in Developing and Repairing the Stomach. (2019)
  • 著者名/発表者名: Jangphattananont N, Sato H, Imamura R, Sakai K, Terakado Y, Murakami K, Barker N, Oshima H, Oshima M, Takagi J, Kato Y, Yano S, Matsumoto K
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 12 号: 12 ページ: 2955-2955
  • DOI: 10.3390/ijms20122955
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Automated Counting of Cancer Cells by Ensembling Deep Features (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu、Junker、Murakami、Hu
  • 雑誌名: Cells 巻: 8 号: 9 ページ: 1019-1019
  • DOI: 10.3390/cells8091019
• [雑誌論文] Neonatal Wnt-dependent Lgr5 positive stem cells are essential for uterine gland development (2019)
  • 著者名/発表者名: Seishima Ryo、Leung Carly、Yada Swathi、Murad Katzrin Bte Ahmed、Tan Liang Thing、Hajamohideen Amin、Tan Si Hui、Itoh Hideki、Murakami Kazuhiro、Ishida Yoshihiro、Nakamizo Satoshi、Yoshikawa Yusuke、Wong Esther、Barker Nick
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13363-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Interleukin 1 Up-regulates MicroRNA 135b to Promote Inflammation-Associated Gastric Carcinogenesis in Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Han TS, Voon DC, Oshima H, Nakayama M, Echizen K, Sakai E, Yong ZWE, Murakami K, Yu L, Minamoto T, Ock CY, Jenkins BJ, Kim SJ, Yang HK, Oshima M
  • 雑誌名: Interleukin 1 Up-regulates MicroRNA 135b to Promote Inflammation-Associated Gastric Carcinogenesis in Mice 巻: 156 号: 4 ページ: 1140-1155
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2018.11.059
  • NAID: 120006621945
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stat3 is indispensable for damage-induced crypt regeneration but not for Wnt-driven intestinal tumorigenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshima H, Kok SY, Nakayama M, Murakami K, Voon DC, Kimura T, Oshima M
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 33 号: 2 ページ: 1873-1886
  • DOI: 10.1096/fj.201801176r
  • NAID: 120006621946
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Analysis of mechanisms which regulate the tumor malignancy in LGR5 expressing gastric cancer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Murakami, Yumi Terakado, Nick Barker
  • 学会等名: 第78回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] 炎症を伴った胃がんにおいて幹細胞性を導く機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上 和弘, 寺門 侑美, Nick Barker
  • 学会等名: 第77回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] 胃がん幹細胞の検討とその制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺門 侑美, 村上 和弘, 大島 正伸, 大島 浩子, Nick Barker
  • 学会等名: 第77回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Analysis of the mechanism which defines gastrointestinal stemness and its relation to the tumorigenic process (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Murakami, Yumi Terakado, Nick Barker
  • 学会等名: the SGCC 10th annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of an origin of gastric cancer cells in inflammation-driven tumor organoid (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Murakami, Yumi Terakado, Nick Barker
  • 学会等名: The 76th JCA annual meeting
• [備考] がんの起源となるヒト胃組織幹細胞の特定に世界で初めて成功！
  • URL: https://www.kanazawa-u.ac.jp/rd/75854
• [備考] 新生児期の子宮に存在するWnt依存性のLgr5陽性幹細胞は子宮腺の発生に必須である
  • URL: http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp/wp-content/uploads/2019/11/20191129_Murakami_NarureCommunications-1.pdf
• [備考] 傷の修復と発がんは紙一重?
  • URL: http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp/wp-content/uploads/2017/06/20170605.pdf