HTLV-1 Taxの新たな間歇的発現機構の解明と複合免疫療法への展開

• 研究課題/領域番号: 17K07166
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 安永 純一朗 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 講師 (40362404)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: HTLV-1 / 癌

研究成果の概要

ATL細胞株MT-1、KK-1ではTaxの一過性発現とHBZの持続性発現が共に細胞集団の維持に重要であることを報告した（Mahgoub et al. PNAS, 2018）。Taxの一過性発現に伴う宿主のエピジェネティックな変化をATAC-seq、ChIP-seqにて解析した。HBZトランスジェニックマウスを用いて解析し、HBZによるT細胞増殖にIL-10が重要な役割を果たしていることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Taxは強力ながん蛋白質であるが、免疫原性が高いためATL細胞では発現が抑制されており、発がんにおける意義は不明であった。本研究により、Taxの一過性発現とHBZの持続発現の発がんにおける意義を初めて報告した。本研究で得られた知見はHTLV-1の潜伏機構、発がん機構の解明に寄与できると考える。本研究で行ったTaxの発現誘導とTaxワクチンの併用療法の開発をさらに推進することで、ATLの発症予防法、再発予防法の開発に繋がると考える。

研究成果

• [国際共同研究] Imperial College London(英国)
• [雑誌論文] IL-7R-Dependent Phosphatidylinositol 3-Kinase Competes with the STAT5 Signal to Modulate T Cell Development and Homeostasis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Cui G, Shimba A, Ma G, Takahara K, Tani-Ichi S, Zhu Y, Asahi T, Abe A, Miyachi H, Kitano S, Hara T, Yasunaga JI, Suwanai H, Yamada H, Matsuoka M, Ueki K, Yoshikai Y, Ikuta K.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 204 号: 4 ページ: 844-857
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900456
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IL-2/IL-2 Receptor Pathway Plays a Crucial Role in the Growth and Malignant Transformation of HTLV-1-Infected T Cells to Develop Adult T-Cell Leukemia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Maeda M, Tanabe-Shibuya J, Miyazato P, Masutani H, Yasunaga JI, Usami K, Shimizu A, Matsuoka M.
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 11 ページ: 356-356
  • DOI: 10.3389/fmicb.2020.00356
  • NAID: 120006936325
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pentosan Polysulfate Demonstrates Anti-human T-Cell Leukemia Virus Type 1 ActivitiesIn VitroandIn Vivo (2019)
  • 著者名/発表者名: Ma Guangyong、Yasunaga Jun-ichirou、Ohshima Koichi、Matsumoto Tadashi、Matsuoka Masao
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 93 号: 16
  • DOI: 10.1128/jvi.00413-19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct gene expression signatures induced by viral transactivators of different HTLV-1 subgroups that confer a different risk of HAM/TSP. (2018)
  • 著者名/発表者名: Naito T, Yasunaga JI, Mitobe Y, Shirai K, Sejima H, Ushirogawa H, Tanaka Y, Nakamura T, Hanada K, Fujii M, Matsuoka M, Saito M.
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 15 号: 1 ページ: 72-72
  • DOI: 10.1186/s12977-018-0454-x
  • NAID: 120006847301
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long Noncoding RNA ANRIL Supports Proliferation of Adult T-Cell Leukemia Cells through Cooperation with EZH2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Song Zaowen、Wu Wencai、Chen Mengyun、Cheng Wenzhao、Yu Juntao、Fang Jinyong、Xu Lingling、Yasunaga Jun-ichirou、Matsuoka Masao、Zhao Tiejun
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 92 号: 24
  • DOI: 10.1128/jvi.00909-18
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sporadic on/off switching of HTLV-1 Tax expression is crucial to maintain the whole population of virus-induced leukemic cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mahgoub M, Yasunaga JI, Iwami S, Nakaoka S, Koizumi Y, Shimura K, Matsuoka M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 115 号: 6 ページ: 529-538
  • DOI: 10.1073/pnas.1715724115
  • NAID: 120006697286
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus type 1 infects multiple lineage hematopoietic cells in vivo (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuta Rie、Yasunaga Jun-ichirou、Miura Michi、Sugata Kenji、Saito Akatsuki、Akari Hirofumi、Ueno Takaharu、Takenouchi Norihiro、Fujisawa Jun-ichi、Koh Ki-Ryang、Higuchi Yusuke、Mahgoub Mohamed、Shimizu Masakazu、Matsuda Fumihiko、Melamed Anat、Bangham Charles R.、Matsuoka Masao
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 13 号: 11 ページ: 1-22
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1006722
  • NAID: 120006697285
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oncogenic spiral by infectious pathogens: Cooperation of multiple factors in cancer development (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasunaga Jun-Ichirou、Matsuoka Masao
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 1 ページ: 24-32
  • DOI: 10.1111/cas.13443
  • NAID: 120006460060
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic relevance of integrated genetic profiling in adult T-cell leukemia/lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Kataoka Keisuke、Iwanaga Masako、Yasunaga Jun-ichirou、et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 131 号: 2 ページ: 215-225
  • DOI: 10.1182/blood-2017-01-761874
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HTLV-1 bZIP factor suppresses TDP1 expression through inhibition of NRF-1 in adult T-cell leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Takiuchi Yoko、Kobayashi Masayuki、Tada Kohei、Iwai Fumie、Sakurada Maki、Hirabayashi Shigeki、Nagata Kayoko、Shirakawa Kotaro、Shindo Keisuke、Yasunaga Jun-ichirou、Murakawa Yasuhiro、Rajapakse Vinodh、Pommier Yves、Matsuoka Masao、Takaori-Kondo Akifumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 12849-12849
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12924-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Molecular mechanisms for persistent infection and oncogenesis by human T-cell Leukemia virus type 1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichirou Yasunaga
  • 学会等名: The 18th Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Loss of IL-6 accelerates inflammation and lymphomagenesis in HTLV-1: bZIP factor transgenic mice by modulating Foxp3/IL-10 axis (2019)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichirou Yasunaga, Yusuke Higuchi, Yu Mitagami, Koichi Ohshima, Masao Matsuoka
  • 学会等名: 19th International Conference on Human Retrovirology HTLV and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] HTLV-1 Dysregulates IL-6 and IL-10-JAK/STAT Signaling and Induces Leukemia/Lymphoma CD4+T-Cell with Regulatory T-Cell-like Signatures (2019)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Higuchi, Jun-ichirou Yasunaga, Yu Mitagami, Koichi Ohshima, Masao Matsuoka
  • 学会等名: The 61st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] 成人T細胞白血病のクロマチン構造解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中 梓、安永 純一朗、藤本 明洋、松岡 雅雄
  • 学会等名: 第6回日本HLTV-1学会
• [学会発表] 臨床病態におけるHTLV-1感染細胞クローンの生体内動態 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井崎 幹子、安永 純一朗、松本 美穂、七條 敬文、井上 明威、河北 敏郎、アナート メラメッド、野坂 生郷、末廣 陽子、松岡 雅雄
  • 学会等名: 第6回日本HLTV-1学会
• [学会発表] ATLに対する同種造血幹細胞移植におけるHTLV-1プロウイルス配列の臨床的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 豊田 康祐、安永 純一朗、崔 日承、末廣 陽子、鵜池 直邦、岡村 純、松岡 雅雄
  • 学会等名: 第6回日本HLTV-1学会
• [学会発表] HTLV-1 及びSTLV-1プロウイルス配列の網羅的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 七條 敬文、安永 純一朗、大西 知帆、志村 和也、高 起良、竹之内 徳博、佐藤 佳、小柳 義夫、明里 宏文、野坂 生郷、松岡 雅雄
  • 学会等名: 第6回日本HLTV-1学会
• [学会発表] Pentosan polysulfate suppresses HTLV-1 transmission and systemic inflammation induced by HBZ (2019)
  • 著者名/発表者名: 馬 広勇、安永 純一朗、大島 孝一、松本 正、松岡 雅雄
  • 学会等名: 第6回日本HLTV-1学会
• [学会発表] 母子感染における抗体価・PVLの動態長期的調査-STLV-1自然感染ニホンザルを用いて- (2019)
  • 著者名/発表者名: 村田 めぐみ、鷲崎 彩夏、関 洋平、Wei Keat TAN、森本 真弓、兼子 明久、夏目 尊好、鈴木 樹理、安永 純一朗、松岡 雅雄、水上 拓郎、明里 宏文
  • 学会等名: 第6回日本HLTV-1学会
• [学会発表] Tax ペプチドパルス樹状細胞療法後の残存ATL 細胞およびTax 特異的CTL のTCR レパトア解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 温彦、飯野 忠史、白土 基明、宇都宮 勇人、大野 博文、北浦 一孝、松谷 隆治、鈴木 隆二、永野 佳子、松岡 雅雄、神奈木 真理、末廣 陽子
  • 学会等名: 第6回日本HLTV-1学会
• [学会発表] 大規模検体におけるHLA・HTLV-1プロウイルス量の統合解析におけるHAM/TSP発症リスクの推定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川口 修治、清水 正和、安永 純一朗、高橋 めい子、岡山 昭彦、山野 嘉久、内丸 薫、研究協力施設 JSPFAD、川上 純、松岡 雅雄、松田 文彦
  • 学会等名: 第6回日本HLTV-1学会
• [学会発表] IL-6/IL-10 シグナル経路の撹乱におけるHTLV-1 bZIP factorの病原性発現機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋口悠介、安永純一朗、松岡雅雄
  • 学会等名: 第6回日本HLTV-1学会
• [学会発表] レトロウイルスがコードするアンチセンスRNAの核局在はウイルスの持続感染に関与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 安永純一朗、松岡雅雄
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Epigenetic alterations by transient expression of HTLV-1 Tax in ATL cell (2019)
  • 著者名/発表者名: 栗田大輔、安永純一朗、田中梓、松岡雅雄
  • 学会等名: 第81回日本血液学会
• [学会発表] IL-10-JAK-STAT signaling pathway is involved in inflammation and oncogenesis induced by HTLV-1 bZIP factor (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋口悠介、安永純一朗、三田上悠、大島孝一、松岡雅雄
  • 学会等名: 第81回日本血液学会
• [学会発表] ヒトT 細胞白血病ウイルス1型の免疫逃避機構と治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松岡雅雄、安永純一朗
  • 学会等名: 第5回日本HTLV-1学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] HTLV-1 及びHTLV-2 キャリアにおけるプロウイルス配列の網羅的解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 七條敬文、安永純一朗、大西知帆、エドワードマーフィー、松岡雅雄
  • 学会等名: 第5回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] ニホンザルにおける高頻度なSTLV-1 自然感染に関する疫学調査 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村田めぐみ、鷲崎彩夏、関洋平、安永純一朗、松岡雅雄、水上拓郎、明里宏文
  • 学会等名: 第5回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] ATL に対するTax 標的樹状細胞ワクチン療法の5 年追跡調査結果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宇都宮勇人、飯野忠史、長谷川温彦、大野博文、平田聖子、安永純一朗、松岡雅雄、福田哲也、宇都宮與、赤司浩一、神奈木真理、末廣陽子
  • 学会等名: 第5回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] 抗 CCR4 抗体を併用したTax 標的樹状細胞ワクチン療法における免疫学的解析―第 Ia/Ib 相試験中間解析― (2018)
  • 著者名/発表者名: 大野博文、長谷川温彦、宇都宮勇人、安永純一朗、松岡雅雄、飯野忠史、白土基明、福田哲也、石田高司、赤司浩一、神奈木真理、末廣陽子
  • 学会等名: 第5回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1 bZIP factor RNAはプロモーター活性依存的に核に局在し、ATL細胞の増殖を促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 馬広勇、安永純一朗、松岡雅雄
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 間欠的HTLV-1 Tax発現に伴うクロマチン構造およびトラスクリプトーム変化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 栗田大輔、安永純一朗、田中梓、Mahgoub Mohamed、松岡雅雄
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] NUCLEAR RETENTION AND FUNCTIONS OF HTLV-1 AND HIV-1 ANTISENSE RNAS (2018)
  • 著者名/発表者名: Ma, G., Yasunaga, JI., and Matsuoka, M.
  • 学会等名: Nature Conferences, Viral Infection and Immune Response
  • 国際学会
• [学会発表] ATLに対する同種造血幹細胞移植における欠損型HTLV-1プロウイルスの臨床的意義：ATL-NST試験併合解析結果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 豊田康祐、安永純一朗、崔日承、末廣陽子、鵜池直邦、岡村純、松岡雅雄
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Molecular mechanisms of oncogenesis by human T-cell leukemia virus type 1. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasunaga, JI.
  • 学会等名: The 13th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Sciences
  • 国際学会
• [学会発表] Promoter-mediated nuclear retention of HBZ RNA is involved in proliferation of adult T-cell leukemia (ATL) cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Ma, G., Yasunaga, JI., and Matsuoka, M.
  • 学会等名: 25th East Asia Joint Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive analysis of proviral sequences in HTLV-1 and HTLV-2 carriers (2018)
  • 著者名/発表者名: Shichijo、Jun-ichirou Yasunaga、Kazuya Shimura、Kei Sato、Yoshio Koyanagi、Patrick Green、Edward Murphy、Masao Matsuoka
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Loss of IL-6 accelerates inflammation and lymphomagenesis in HTLV-1 bZIP factor transgenic mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Higuchi、Jun-ichirou Yasunaga、Yu Mitagami、Koichi Ohshima、Masao Matsuoka
  • 学会等名: 第19回熊本エイズセミナー
  • 国際学会
• [学会発表] Dynamic Changes of Chromatin Structure and Transcription By Transient Expression of HTLV-1 Tax in ATL Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurita, D., Yasunaga, JI., Tanaka, A., Mahgoub, M., and Matsuoka, M.
  • 学会等名: The 60th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Tax-targeting dendritic cell therapy for ATL: A Phase Ia/Ib clinical study (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiratsuchi, M., Fukuda, T., Iino, T., Hasegawa, A., Yasunaga, JI., Watanabe, K., Hirata, A., Utsunomiya, H., Ohno, H., Ishida, T., Akashi, K., Matsuoka, M., Kannagi, M. and Suehrio, Y.
  • 学会等名: The 60th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] HTLV-1 Infection in Multiple Lineages of Hematopoietic Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuta, R.,Yasunaga, JI., Miura, M., Sugata, K., Saito, A., Akari, H., Ueno, T., Takenouchi, N., Fujisawa, J., Kouh, K., Shimizu, M., Matsuda, F., Melamed, A., Bangham, CR., and Matsuoka, M
  • 学会等名: 18th Interbational Conference on Human Retrovirology HTLV and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] Transient Tax Expression is Essential for ATL Survival: Insight Based on Single Cell Analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Mahgoub, M., Yasunaga, JI., Shimura, K., Furuta, R., and Matsuoka, M
  • 学会等名: 18th Interbational Conference on Human Retrovirology HTLV and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] HTLV-1 bZIP Factor Promotes T-cell Proliferation by Impairing the Suppressive Function of TIGIT and PD-1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Kinosada, H., Yasunaga, JI. Shimura, K., and Matsuoka, M
  • 学会等名: 18th Interbational Conference on Human Retrovirology HTLV and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] HTLV-1 bZIP factorを抗原としたワクチンの開発と霊長類モデルによる効果の検証 (2017)
  • 著者名/発表者名: 安永純一朗、菅田謙治、三浦未知、明里宏文、松岡雅雄
  • 学会等名: 第27回抗ウイルス療法学会学術集会・総会
• [学会発表] HTLV-1による発がん機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 安永純一朗
  • 学会等名: 第20回日本レトロウイルス研究会 夏季セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] HTLV-1がコードする2つのがん遺伝子taxとHTLV-1 bZIP factor の相反する機能と役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 安永純一朗
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] HBZ downregulates miR-455, a tumor suppressor microRNA in ATL (2017)
  • 著者名/発表者名: Ma, G., Yasunaga, JI., Miura, M., Matsumoto, T., Matsuoka, M
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] Characterization of p12, p30 and p13 Accessory Genes Conservation in Simian T-cell Leukemia Virus Type-1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Mahgoub, M. Yasunaga, JI., Tanabe, J., Matsuoka, M
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] IL-6の抑制はHBZによる炎症、発がんを加速する (2017)
  • 著者名/発表者名: 樋口悠介、安永純一朗、三田上侑生、大島孝一、松岡雅雄
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] 成人T細胞白血病細胞のクロマチン構造解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中梓、安永純一朗、藤本明洋、松岡雅雄
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1 bZIP factorによる c-fos遺伝子発現制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 豊田康祐、安永純一朗、川月章弘、松岡雅雄
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] Transient expression of HTLV-1 Tax is critical event for persistence of adult T-cell leukemia cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Mahgoub, M., Yasunaga, JI., Iwami, S., and Matsuoka,M
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] HTLV-1 bZIP factor suppresses c-fos transcription to hijack cellular signaling pathways (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyoda, K., Yasunaga, JI., Kawatsuki, A., and Matsuoka, M
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] HTLV-1 bZIP factor downregulates miR-455, a tumor suppressor microRNA in ATL (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasunaga, JI., and Matsuoka, M
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Loss of IL-6 accelerates inflammation and lymphomagenesis in HTLV-1 bZIP factor transgenic mice lymphomagenesis in HTLV-1 bZIP factor transgenic mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Higuchi, Y., Yasunaga, J., Mitagami, Y., Ohshima, K., and Matsuoka, M
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Evolutional insight on accessory genes of simian T-cell leukemia virus type 1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Mahgoub, M., Yasunaga, JI., and Matsuoka, M
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1 bZIP factor (HBZ) downregulates miR-455, a tumor suppressor microRNA in HTLV-1 infected cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ma, G., Yasunaga, JI., and Matsuoka, M
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [備考] ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）の新しい感染維持機構を解明
  • URL: http://www.infront.kyoto-u.ac.jp/achievements/post-3010/
• [備考] ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV－1）の新しい感染維持機構を解明
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2017/180123_1.html
• [備考] The fewer the deadlier
  • URL: https://www.kyoto-u.ac.jp/en/research/research_results/2017/180123_1.html