NASH肝癌マーカーおよび発がんメカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 17K07177
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 梯 アンナ 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (60382222)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 発がん / 発がんマーカー / 動物モデル / NASH / 幹細胞

研究成果の概要

二型糖尿病NASHモデルTSODマウスでは多数の肝変異性細胞巣（AF）および腫瘍が発生した。メタボローム分析により、グルコース代謝物やL-Arg上昇が見られ、それはArg1の減少とmTORの活性化に関連していることが明らかとなった。一型糖尿病NASHモデルSTAMマウスでは、肝臓のAFや腫瘍ではCACHD1の有意な過剰発現が観察され、CACHD1陽性AFやHCCではオートファジーマーカーおよびp62が減少した。ヒトNASH HCCにおけるArg1陰性及びCACHD1陽性患者の生存率が有意に減少した。本研究の結果ではARG1とCACHD1がNASH関連肝発癌マーカーであることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肥満、糖尿病、脂質異常症などを伴ったいわゆるメタボリックシンドロームでみられるインスリン抵抗性が病因の一つとされている非アルコール性脂肪肝炎は、ウイルス性の慢性肝炎同様、肝細胞癌を発生することが明らかとなり、肝癌発症の背景疾患として注目が高まっている。本研究で発見した新規NASH関連肝発がんマーカーCACHD1およびARG1がメタボリックシンドロームおよびNASHに由来肝細胞癌の早期発見、癌の予後、治療のために新規マーカーとして使用される可能性が示され、発がんメカニズムは明らかにするためにも重要である。

研究成果

• [国際共同研究] St Petersburg State University/Faculty of Biology/Department of Biochemistry(ロシア連邦)
• [国際共同研究] St Petersburg State University/Faculty of Biology/Department of Biochemistry(ロシア連邦)
• [雑誌論文] Dimethylarsinic acid (DMA) enhanced lung carcinogenesis via histone H3K9 modification in a transplacental mouse model (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujioka, M., Suzuki, S., Gi, M., Kakehashi, A., Oishi, Y., Okuno, T., Yukimatsu, N., Wanibuchi, H.
  • 雑誌名: Arch Toxicol 巻: 94 号: 3 ページ: 927-937
  • DOI: 10.1007/s00204-020-02665-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Quantitative analysis of mutagenicity and carcinogenicity of 2-amino-3-methylimidazo[4,5-f]quinoline in F344 gpt delta transgenic rats (2019)
  • 著者名/発表者名: Gi M, Fujioka M, Totsuka Y, Matsumoto M, Masumura K, Kakehashi A, Yamaguchi T, Fukushima S, Wanibuchi H
  • 雑誌名: Mutagenesis 巻: 34 号: 3 ページ: 279-287
  • DOI: 10.1093/mutage/gez015
  • NAID: 120006866798
  • URL: https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2020106
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Acetoaceto-o-Toluidide Enhances Cellular Proliferative Activity in the Urinary Bladder of Rats (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuno Takahiro、Gi Min、Fujioka Masaki、Yukimatu Nao、Kakehashi Anna、Takeuchi Akito、Endo Ginji、Endo Yoko、Wanibuchi Hideki
  • 雑誌名: Toxicological Sciences 巻: - 号: 2 ページ: 456-464
  • DOI: 10.1093/toxsci/kfz051
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Promotion effects of acetoaceto-o-toluidide on N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine-induced bladder carcinogenesis in rats (2019)
  • 著者名/発表者名: Yukimatsu, N., Gi, M., Okuno, T., Fujioka, M., Suzuki, S., Kakehashi, A., Yanagiba, Y., Suda, M., Koda, S., Nakatani, T., Wanibuchi, H
  • 雑誌名: Arch Toxicol 巻: 93 号: 12 ページ: 3617-3631
  • DOI: 10.1007/s00204-019-02605-4
  • NAID: 120006900913
  • URL: https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2019682
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A chronic toxicity study of diphenylarsinic acid in the drinking water of C57BL/6J mice for 52 weeks (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi YAMAGUCHI, Min GI, Masaki FUJIOKA, Yoshiyuki TAGO, Anna KAKEHASHI, Hideki WANIBUCHI
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 32 号: 3 ページ: 127-134
  • DOI: 10.1293/tox.2018-0067
  • NAID: 130007682165
  • ISSN: 0914-9198, 1881-915X
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] mTOR activation in liver tumors is associated with metabolic syndrome and non-alcoholic steatohepatitis in both mouse models and humans (2018)
  • 著者名/発表者名: Okuno, T., Kakehashi, A., Ishii, N., Fujioka, M., Gi, M., and Wanibuchi, H.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 10 号: 12 ページ: 465-465
  • DOI: 10.3390/cancers10120465
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Proteome Characteristics of Non-Alcoholic Steatohepatitis Liver Tissue and Associated Hepatocellular Carcinomas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kakehashi A, Stefanov VE, Ishii N, Okuno T, Fujii H, Kawai K, Kawada N, Wanibuchi H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 18 号: 2 ページ: 434-454
  • DOI: 10.3390/ijms18020434
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] NASHモデルTSODマウスにおける肝臓腫瘍および肝臓のメタボローム解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 梯アンナ、石井真美、奥野高裕、鰐渕英機．NASHモデルTSODマウスにおける肝臓腫瘍および肝臓のメタボローム解析
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] アフラトキシンB1はキメラ化したヒト化TK-NOGマウスのヒト肝領域を特異的に障害する (2019)
  • 著者名/発表者名: 奥野高裕、魏民、梯アンナ、末水洋志、秦順一、鰐渕英機
  • 学会等名: 第46回日本毒性学会学術年会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎の肝臓癌におけるアルギニン及び糖代謝産物の蓄積 (2019)
  • 著者名/発表者名: 梯アンナ、石井真美、奥野高裕、魏民、鰐渕英機
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] NASH肝臓発がんにおける新規マーカー候補分子の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 梯アンナ、石井真美、魏民、鈴木周五、鰐渕英機
  • 学会等名: 第36回日本毒性病理学会総会及び学術集会
• [学会発表] Acetoaceto-o-toluidideはラット膀胱上皮の細胞増殖を促進し、発がん促進作用を示す (2019)
  • 著者名/発表者名: 奥野高裕、魏民、藤岡正喜、梯アンナ、鰐渕英機
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] Nicotineの膀胱発がん促進効果とその機序 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木周五、加藤寛之、内木綾、魏民、梯アンナ、髙橋智、鰐渕英機
  • 学会等名: 第34回発癌病理研究会
• [学会発表] ジフェニルアルシン酸の胎仔期ばく露におけるマウス肝発がん性の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 魏民、藤岡正喜、大石裕司、鈴木周五、梯アンナ、山口貴嗣、鰐渕英機
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ラットにおけるBBN誘発膀胱発がんに対するアセトアセト-o-トルイジドの促進効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 行松直、奥野高裕、魏民、梯アンナ、鰐渕英機
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ジフェニルアルシン酸の長期毒性及びその発現機序－動物試験から得られた知見－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 鰐渕英機、魏民、梯アンナ、鈴木周五
  • 学会等名: 第23回ヒ素シンポジウム
• [学会発表] ジフェニルアルシン酸のマウスにおける経胎盤発がん作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 魏民、鈴木周五、梯アンナ、山口貴嗣、鰐渕英機
  • 学会等名: 第36回日本毒性病理学会総会及び学術集会
• [学会発表] ラットにおけるBBN誘発膀胱発がんに対するo-Acetoacetotoluidideの促進効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 行松直、魏民、梯アンナ、鈴木周五、鰐渕英機
  • 学会等名: 第36回日本毒性病理学会総会及び学術集会
• [学会発表] NASHモデルTSODマウスにおける肝臓腫瘍および肝臓組織のメタボローム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 梯 アンナ、石井 真美、奥野 高裕、多胡 善幸、藤岡 正喜、魏 民、鰐渕 英機
  • 学会等名: 第35回日本毒性病理学会
• [学会発表] メタボリックシンドロームモデルTSODマウスにおけるNASH肝臓組織及び腫瘍のメタボローム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 梯 アンナ, 石井 真美, 奥野 高裕, 藤岡 正喜, 多胡 善幸, 魏 民, 鰐渕 英機
  • 学会等名: 第77回日本癌学会総会
• [学会発表] NASH由来の肝細胞癌におけるmTORの活性化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 奥野 高裕, 石井 真美, 梯 アンナ, 魏 民, 鰐渕 英機
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の肝組織と肝がんにおけるプロテオーム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 梯 アンナ, 石井 真美, 奥野 高裕, 魏 民, 鰐渕 英機
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 梯 アンナ、奥野 高裕、藤岡 正喜、魏 民、鰐渕 英機 (2018)
  • 著者名/発表者名: NASHの肝臓組織や肝臓癌におけるプロテオーム解析
  • 学会等名: 第34回日本毒性病理学会総会及び学術集会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎の肝臓組織や肝臓癌におけるプロテオーム解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 梯 アンナ、石井 直美、藤岡 正喜、魏 民、鰐渕 英機
  • 学会等名: 第 76 回日本癌学会学術総会
• [学会発表] NASHモデルマウスを用いた肝細胞癌の発がんメカニズム解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 奥野 高裕、梯 アンナ、石井 真美、藤岡 正喜、魏 民、鰐渕 英機
  • 学会等名: 第32回発癌病理研究会
• [備考] www.med.osaka-cu.ac.jp/pathology/kenkyu.html