脱リン酸化酵素Ppp6c機能不全と腫瘍発生、それを標的とした治療開発

• 研究課題/領域番号: 17K07187
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 島 礼 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 部長 (10196462)
• 研究分担者: 佐藤 郁郎 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), ティッシュバンクセンター, 部長 (50225918)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: プロテインホスファターゼ / Kras / セリン・スレオニンプロテインホスファターゼ6型 / イニシエーション / プロモーション / 皮膚がん / PP6 / メラノーマ / 発がん

研究成果の概要

PP6ホスファターゼは、触媒サブユニット(Ppp6c)と制御サブユニットからなる複合体である。我々は、以前、Ppp6cが、がん抑制遺伝子であることを世界で初めて証明した。本研究では、証明したが、本研究では、Ppp6cと変異型ＲＡＳとの関係を検討し、RASによって引き起こされる腫瘍形成を抑える機能があることを見出した。一方でPpp6cがメラノーマで高頻度に変異していることが報告されている、メラノーマ発生との関係を検討した。 (212)

研究成果の学術的意義や社会的意義

プロテインキナーゼの異常が発がんの原因となっていることは明らかである。一方で、ホスファターゼが原因となる発がんに関しては研究が遅れていた。申請者は、PP6ホスファターゼ (Ppp6c)遺伝子を 皮膚特異的に欠損するマウスを作製し、DMBA処理や紫外線照射により腫瘍が高率に発生する事を見いだした。本研究は、これまでの研究の継続として、Ppp6cと発がんとの関連を明らかにすることである。(193)

研究成果

• [雑誌論文] Divergent metabolic responses dictate vulnerability to NAMPT inhibition in ovarian cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kudo Kei、Nomura Miyuki、Sakamoto Yoshimi、Ito Shigemi、Morita Mami、Kawai Masaaki、Yamashita Yoji、Ito Kiyoshi、Yamada Hidekazu、Shima Hiroshi、Yaegashi Nobuo、Tanuma Nobuhiro
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 594 号: 9 ページ: 1379-1388
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13736
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel activating KRAS mutation candidates in lung adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe Jiro、Tanuma Nobuhiro、Nomura Miyuki、Ito Shin、Kasugai Isao、Sato Ikuro、Tamai Keiichi、Mochizuki Mai、Yamaguchi Kazunori、Shima Hiroshi、Okada Yoshinori、Yasuda Jun
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 522 号: 3 ページ: 690-696
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.11.151
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of protein phosphatase 6 in mouse keratinocytes enhances K-ras G12D -driven tumor promotion (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa Koreyuki、Inoue Yui、Kakugawa Yoichiro、Yamashita Yoji、Kanazawa Kosuke、Kishimoto Kazuhiro、Nomura Miyuki、Momoi Yuki、Sato Ikuro、Chiba Natsuko、Suzuki Mai、Ogoh Honami、Yamada Hidekazu、Miura Koh、Watanabe Toshio、Tanuma Nobuhiro、Tachi Masahiro、Shima Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 7 ページ: 2178-2187
  • DOI: 10.1111/cas.13638
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PKM1 Confers Metabolic Advantages and Promotes Cell-Autonomous Tumor Cell Growth. (2018)
  • 著者名/発表者名: M Morita, T Sato, M Nomura, Y Sakamoto, Y Inoue, R Tanaka, S Ito, K Kurosawa, K Yamaguchi, Y Sugiura, H Takizaki, Y Yamashita, R Katakura, I Sato, Y Okada, H Watanabe, G Kondoh, et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 12 号: 3 ページ: 355-367
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2018.02.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of protein phosphatase 6 in mouse keratinocytes enhances K-rasG12D-driven tumor promotion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa K, Inoue Y, Kakugawa Y, Yamashita Y, Kanazawa K, Kishimoto K, Nomura M, Momoi Y, Sato I, Chiba N, Suzuki M, Ogoh H, Yamada H, Miura K, Watanabe T, Tanuma N, Tachi M, and Shima H
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ex vivo model of non-small cell lung cancer using mouse lung epithelial cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Morita M, Tanaka R, Inoue Y, Nomura M, Sakamoto Y, Miura K, Ito S, Sato I, Tanaka N, Abe J, Takahashi S, Kawai M, Sato M, Hippo Y, Shima H, Okada Y, Tanuma N
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 14(6) ページ: 6863-6868
  • DOI: 10.3892/ol.2017.7098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cysteinyl-tRNA synthetase governs cysteine polysulfidation and mitochondrial bioenergetics (2017)
  • 著者名/発表者名: Akaike Takaaki、、、Nishida Motohiro（4）、、、、、、Fujii Shigemoto（20）、、、Motohashi Hozumi（26）
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 1177-1177
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01311-y
  • NAID: 120007134656
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sialidase NEU3 defines invasive potential of human glioblastoma cells by regulating calpain-mediated proteolysis of focal adhesion proteins (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kohta、Proshin Sergei、Yamaguchi Kazunori、Yamashita Yoji、Katakura Ryuichi、Yamamoto Koji、Shima Hiroshi、Hosono Masahiro、Miyagi Taeko
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 巻: 1861 号: 11 ページ: 2778-2788
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2017.07.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] A-kinase anchoring protein BIG3 coordinates oestrogen signalling in breast cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshimaru T, Ono M, Bando Y, Chen YA, Mizuguchi K, Shima H, Komatsu M, Imoto I, Izumi K, Honda J, Miyoshi Y, Sasa M, Katagiri T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 15427
  • DOI: 10.1038/ncomms15427
  • NAID: 120006535065
  • URL: https://tokushima-u.repo.nii.ac.jp/records/2005598
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Drug delivery of oral anti-cancer fluoropyrimidine agents. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Shima H, Takebe N, Julie R, Satoh K, Kakugawa Y, Satoh M, Kinouchi M, Yamamoto K, Hasegawa Y, Kawai M, Kanazawa K, Fujiya T, Unno M and Katakura R.
  • 雑誌名: Expert Opin.Drug Deliv 巻: 印刷中 号: 12 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1080/17425247.2017.1316260
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhanced expression of PKM2 is involved in the gastric cancer development via regulating cancer specific metabolism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiroki T, Yokoyama M, Tanuma N, Maejima R, Tamai K, Yamaguchi K, Oikawa T, Noguchi T, Miura K, Fujiya T, Shima H, Sato I, Kamiya N, Hatakeyama M, Iijima K, Shimosegawa T and Satoh K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 931-940
  • DOI: 10.1111/cas.13211
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] プロテインホスファターゼPP6の機能不全は、ケラチノサイトにおいて、変異型K-rasで誘導される腫瘍化を著しく亢進させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 岸本和大、金澤孝祐、井上維、田沼延公、島礼
  • 学会等名: 生化学会東北支部会
• [学会発表] 13Cグルコースを使ったマウス個体でのin vivoトレーサー解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田沼延公,、野村美有樹、福原達郎、坂本良美、島礼、本橋ほづみ、紙健次郎
  • 学会等名: 生化学会東北支部会
• [学会発表] 活性型Ｐｋｍ1－Ｐｋｍ２ヘテロ複合体の形成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野村美有樹、盛田麻美、坂本良美、島礼、田沼延公
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Loss of protein phosphatase 6 in mouse keratinocytes enhances K-rasG12D-driven tumor promotion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Kanazawa, Kazuhiro Kishimoto, Yui Inoue, Koh Miura, Nobuhiro Tanuma, and Hiroshi Shima
  • 学会等名: Mechanisms & Models of Cancer
  • 国際学会
• [学会発表] Tie2-Cre Induced Tissue Specific Deletion of Ppp6c Caused Abnormal Hematopoiesis during Mouse Embryogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Rika, Ogoh Honami, Kishimoto Ayako, Suzuki Mai, Tanuma Nobuhiro, Shima Hiroshi and Watanabe Toshio
  • 学会等名: ICPP13, Workshop on Frontiers in Phosphatase Research and Drug Discovery
  • 国際学会
• [学会発表] Tissue Specific Deletion of Protein Phosphatase 6 Catalytic Subunit (Ppp6c) Caused Embryonic lethality and postnatal death. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Toshio, Kato Rika, Ogoh Honami, Kishimoto Ayako, Suzuki Mai, Tanuma Nobuhiro, and Shima Hiroshi
  • 学会等名: ICPP13, Workshop on Frontiers in Phosphatase Research and Drug Discovery
  • 国際学会
• [学会発表] Tumor suppressor activity of protein phosphatase 6. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa Koreyuki, Kakugawa Yoichiro , Tanuma Nobuhiro , Watanabe Toshio, and Shima Hiroshi
  • 学会等名: ICPP13, Workshop on Frontiers in Phosphatase Research and Drug Discovery
  • 国際学会
• [学会発表] Ppp6c は、マウス皮膚のがん抑制遺伝子として働く (2017)
  • 著者名/発表者名: 黒沢是之、野村美有樹、角川陽一郎、山下洋二、三浦康、山田秀和、松浦一登、佐藤郁郎、田沼延公、渡邊利雄、島礼
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 肺神経内分泌腫瘍（NET）における治療標的候補としてのPkm1 (2017)
  • 著者名/発表者名: 盛田麻美、野村美有樹、坂本良美、佐藤卓、田中遼太、福原達朗、佐藤郁郎、中山敬一、前門戸任、島礼、田沼延公
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Pkm1 とPkm2 の機能解析-非小細胞肺がん（NSCLC）での検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野村美有樹、佐藤卓、盛田麻美、坂本良美、田中遼太、三浦康、河合賢朗、佐藤郁郎、島礼、田沼延公
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] [1AT26-15（1P-0063）] 形質膜シアリダーゼNEU3によるEGFRシグナリングの調節機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本 晃司、高橋 耕太、塩崎 一弘、山口 壹範、島 礼、宮城 妙子
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] [3PT04-01（3P-0454）] オートファジーによるtype 2A protein phosphataseの制御機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤原 信行、渋谷 周作、坂井 祐介、島 礼、渡邊 利雄、大島 浩子、大島 正伸、齋藤 達哉、審良 静男、永野 浩昭、臼井 達哉、大浜 剛、佐藤 晃一
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会