がんゲノム解析で残された微小コピー数変化の検出とその意義の解明

• 研究課題/領域番号: 17K07195
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍診断学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 辰野 健二 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (80775239)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: がんゲノム解析 / CNV / HBV / AAV2 / ロングリード解析 / ゲノム構造異常 / MSI / がんゲノム / ゲノム解析 / 癌

研究成果の概要

従来の次世代シーケンサー（NGS）解析では検出が難しかった、がんゲノムにおける微小コピー数変化（CNA）やウイルスゲノムの組み込みを効率的に検出できる新たな解析手法を開発した。この分析を使用することで、中皮腫における多数の微小なコピー数の変化と、肝がんにおけるウイルス挿入部位を効率的に検出することが出来た。さらに中皮腫および肝がんのロングリードシーケンサーを使用した分析により、CNA領域とウイルスゲノムの組み込み部位でゲノム構造異常が生じていることを明らかにし、こうしたゲノム構造異常も、既知の一塩基変異と同様に、がん化のドライバー変異になると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

患者に最適な治療を行うプレシジョンメディシンが開始されているが、現時点では診断される遺伝子変異の種類は限られている。本研究は、これまで解析されてこなかった微小コピー数変化やウイルス挿入によるゲノム構造異常などの探索を、遺伝子パネル検査で使われる次世代シーケンサーの解析技術を応用することで可能とするものであり、がんに存在する多様な変異を逃すことなく解析することで、より精密ながん医療を実現を目指す。また、これまで未解明な部分が多かった微小なゲノム構造異常も、がん化に関連していることが明らかになり、本研究の手法を用いた解析がより詳細な発がんメカニズムの解明につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Retrospective evaluation of whole exome and genome mutation calls in 746 cancer samples (2020)
  • 著者名/発表者名: Bailey Matthew H., et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 4748-4748
  • DOI: 10.1038/s41467-020-18151-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Accumulation of Molecular Aberrations Distinctive to Hepatocellular Carcinoma Progression (2020)
  • 著者名/発表者名: Midorikawa Yutaka、(17名）Aburatani Hiroyuki
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 号: 18 ページ: 3810-3819
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-0225
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Base editors for simultaneous introduction of C-to-T and A-to-G mutations (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakata Rina C.、Ishiguro Soh、Mori Hideto、Tanaka Mamoru、Tatsuno Kenji、Ueda Hiroki、Yamamoto Shogo、Seki Motoaki、Masuyama Nanami、Nishida Keiji、Nishimasu Hiroshi、Arakawa Kazuharu、Kondo Akihiko、Nureki Osamu、Tomita Masaru、Aburatani Hiroyuki、Yachie Nozomu
  • 雑誌名: Nature Biotechnology 巻: na 号: 7 ページ: 865-869
  • DOI: 10.1038/s41587-020-0509-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Defined lifestyle and germline factors predispose Asian populations to gastric cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Katoh H, Komura D, Kakiuchi M, Tagashira A, Yamamoto S, Tatsuno K, Ueda H, Nagae G, Fukuda S, Umeda T, Totoki Y, Abe H, Ushiku T, Matsuura T, Sakai E, Ohshima T, Nomura S, Seto Y, Shibata T, Rino Y, Nakajima A, Fukayama M, Ishikawa S, Aburatani H.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 号: 19 ページ: 9778-9778
  • DOI: 10.1126/sciadv.aav9778
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Spatial and temporal expansion of intrahepatic metastasis by molecularly‐defined clonality in multiple liver cancers (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Shogo、Midorikawa Yutaka、Nagae Genta、Tatsuno Kenji、Ueda Hiroki、Moriyama Mitsuhiko、Takayama Tadatoshi、Aburatani Hiroyuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 2 ページ: 601-609
  • DOI: 10.1111/cas.14282
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pan-cancer analysis of whole genomes (2020)
  • 著者名/発表者名: The ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium
  • 雑誌名: Nature 巻: 578 号: 7793 ページ: 82-93
  • DOI: 10.1038/s41586-020-1969-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of AAV2 and Hepatitis B Virus Integration Into Genome on Development of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Prior Hepatitis B Virus Infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Tatsuno Kenji、Midorikawa Yutaka、Takayama Tadatoshi、Yamamoto Shogo、Nagae Genta、Moriyama Mitsuhiko、Nakagawa Hayato、Koike Kazuhiko、Moriya Kyoji、Aburatani Hiroyuki
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 25 号: 20 ページ: 6217-6227
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-18-4041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced Neoantigen Expression Revealed by Longitudinal Multiomics as a Possible Immune Evasion Mechanism in Glioma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nejo T, Matsushita H, Karasaki T, Nomura M, Saito K, Tanaka S, Takayanagi S, Hana T, Takahashi S, Kitagawa Y, Koike T, Kobayashi Y, Nagae G, Yamamoto S, Ueda H, Tatsuno K, Narita Y, Nagane M, Ueki K, Nishikawa R, Aburatani H, Mukasa A, Saito N, Kakimi K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res 巻: in press 号: 7 ページ: 1148-1161
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-18-0599
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organoid-based ex vivo reconstitution of Kras-driven pancreatic ductal carcinogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuura Tetsuya、Maru Yoshiaki、Izumiya Masashi、Hoshi Daisuke、Kato Shingo、Ochiai Masako、Hori Mika、Yamamoto Shogo、Tatsuno Kenji、Imai Toshio、Aburatani Hiroyuki、Nakajima Atsushi、Hippo Yoshitaka
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: - 号: 4 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1093/carcin/bgz122
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DNA demethylation is associated with malignant progression of lower-grade gliomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Nomura Masashi、Saito Kuniaki、Aihara Koki、Nagae Genta、Yamamoto Shogo、Tatsuno Kenji、Ueda Hiroki、Fukuda Shiro、Umeda Takayoshi、Tanaka Shota、…、Narita Yoshitaka、Nagane Motoo、Nishikawa Ryo、Ueki Keisuke、Saito Nobuhito、Aburatani Hiroyuki、Mukasa Akitake
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 1903-1903
  • DOI: 10.1038/s41598-019-38510-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive assay for the molecular profiling of cancer by target enrichment from formalin‐fixed paraffin‐embedded specimens (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohsaka Shinji、Tatsuno Kenji、Ueno Toshihide、et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 4 ページ: 1464-1479
  • DOI: 10.1111/cas.13968
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrative Molecular Characterization of Malignant Pleural Mesothelioma (2018)
  • 著者名/発表者名: Hmeljak Julija、TCGA Research Network et al (他58名、48番目)
  • 雑誌名: Cancer Discovery 巻: 8 号: 12 ページ: 1548-1565
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-18-0804
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] BHD-associated kidney cancer exhibits unique molecular characteristics and a wide variety of variants in chromatin remodeling genes (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasumi Hisashi、Furuya Mitsuko、Tatsuno Kenji、Aburatani Hiroyuki、Linehan W Marston、Yao Masahiro, et al.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 印刷中 号: 15 ページ: 2712-2724
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy181
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epigenetic landscape influences the liver cancer genome architecture (2018)
  • 著者名/発表者名: Natsuko Hama, Yasushi Totoki, Fumihito Miura, Kenji Tatsuno, Mihoko Saito-Adachi, Hiromi Nakamura, Yasuhito Arai, Fumie Hosoda, Tomoko Urushidate, Shoko Ohashi, Wakako Mukai, Nobuyoshi Hiraoka, Hiroyuki Aburatani , Takashi Ito and Tatsuhiro Shibata
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 1643-1643
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03999-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive and Integrative Genomic Characterization of Hepatocellular Carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Ally Adrian, Balasundaram Miruna,,,,Aburatani Hiroyuki, Yamamoto Shogo, Tatsuno Kenji,,,et al
  • 雑誌名: Cell 巻: 169 号: 7 ページ: 1327-1341.e23
  • DOI: 10.1016/j.cell.2017.05.046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct molecular profile of diffuse cerebellar gliomas (2017)
  • 著者名/発表者名: Nomura M, Mukasa A, Nagae G, Yamamoto S, Tatsuno K, Ueda H, Fukuda S, Umeda T, Suzuki T, Otani R, Kobayashi K, Maruyama T, Tanaka S, Takayanagi S, Nejo T, Takahashi S, Ichimura K, Nakamura T, Muragaki Y, Narita Y, Nagane M, Ueki K, Nishikawa R, Shibahara J, Aburatani H, Saito N
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 巻: 134 号: 6 ページ: 941-956
  • DOI: 10.1007/s00401-017-1771-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ウイルスインテグレーションと肝がん (2020)
  • 著者名/発表者名: 辰野 健二、緑川 泰、濱 奈津子、永江 玄太、上田 宏生、高山 忠利、柴田 龍弘、油谷 浩幸
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] リキッドバイオプシーによる肝細胞がんのゲノム・エピゲノムプロファイリング (2019)
  • 著者名/発表者名: 辰野健二、永江玄太、山本尚吾、福田史郎、緑川泰、高山忠利、油谷浩幸
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] All-in-one panel assay for clinical cancer sequencing (2018)
  • 著者名/発表者名: Kenji Tatsuno, Shinji Kosaka, Hiroki Ueda, Shogo Yamamoto, Shuhei Yoshikawa, Toshihide Ueno, Takashi Aoki, Shiro Fukuda, Kunihiro Nishimura, Hiroyuki Mano, Hiroyuki Aburatani
  • 学会等名: Precision Medicine in Cancer, Keystone Symposia
  • 国際学会
• [学会発表] Impact of Virus Integration into the Host Genome on Development of HCC in Patients with Occult HB Virus Infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Midorikawa Y, Tatsuno K, Takayama T, Yamamoto S, Nagae G, Moriyama M, Nakagawa H, Koike K, Moriya K, Aburatani H
  • 学会等名: 第69回米国肝臓学会議
  • 国際学会
• [学会発表] オカルトB型肝炎ウイルス感染患者での肝細胞がんゲノムへのウイルスゲノム挿入部位解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 辰野健二、緑川泰、高山忠利、永江玄太、山本尚吾、森山光彦、中川勇人、小池和彦、森屋恭爾、油谷浩幸
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Occult HBV肝癌患者におけるB型肝炎ウィルスDNA遺伝子組み込みの網羅的解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 緑川泰、辰野健二、高山忠利、山本尚吾、永江玄太、森山光彦、小池和彦、森屋恭爾、油谷浩幸
  • 学会等名: 第54回日本肝癌研究会
• [学会発表] Impact of virus integration into the genomes of hepatocellular carcinoma patients with prior hepatitis B virus infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Midorikawa Y, Tatsuno K, Yamamoto S, Nagae G, Koike K, Moriyama M, Takayama T, Moriya K, Aburatani H
  • 学会等名: 米国がん学会
  • 国際学会
• [学会発表] 255症例の悪性胸膜中皮腫の網羅的遺伝子解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹下純平，辰野健二，松本大地，栗林康造，近藤展行，長谷川誠紀，佐藤鮎子，辻村亨，大多茂樹，河上裕，中野孝司，関戸好孝，油谷浩幸
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 255検体悪性胸膜中皮腫の変異・免疫プロファイリング (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹下純平，辰野健二，山本尚吾，鈴木章浩，白石友一，栗林康造，近藤展行，長谷川誠紀，佐藤鮎子，辻村亨，松本大地，大多茂樹，河上裕，中野孝司，関戸好孝，油谷浩幸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
• [学会発表] 日本人胃癌の遺伝学的素因 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木章浩、垣内美和子、田頭周、加藤洋人、竹下純平、山本尚吾、辰野健二、大島貴、利野靖、 中島淳、深山正久、石川俊平、 油谷浩幸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
• [学会発表] 卵巣明細胞癌における生殖細胞系・体細胞系ミスマッチ修復遺伝子異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 織田克利、西島明、長谷川幸清、 浅田佳代、池田悠至、山本尚吾、永江玄太、辰野健二、黒崎亮、 藤原恵一、大須賀穣、藤井知行、 油谷浩幸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
• [学会発表] エクソームシーケンスデータからのマイクロサテライト不安定解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 辰野 健二、吉川 修平、鈴木 章浩、山本 尚吾、永江 玄太、油谷 浩幸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第62回大会
• [学会発表] ターゲットシークエンス検査による難聴患者の遺伝学的探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂田 阿希、星 雄二郎、樫尾 明憲、 松本 有、山岨 達也、上田 宏生、 山本 尚吾、辰野 健二、油谷 浩幸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第62回大会
• [学会発表] 243 症例の悪性胸膜中皮腫の統合的ゲノム解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 竹下 純平、山本 尚吾、辰野 健二、白石 友一、大搗 泰一郎、 栗林 康造、近藤 展行、長谷川 誠紀、佐藤 鮎子、辻村 亨、中野 孝司、関戸 好孝、油谷 浩幸
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 日本人胃癌ゲノミックプロファイル (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 章浩、垣内 美和子、田頭 周、加藤 洋人、山本 尚吾、 辰野 健二、酒井 英嗣、大島 貴、利野 靖、中島 淳、深山 正久、 石川 俊平、油谷 浩幸
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 高異型度卵巣漿液性癌における統合解析を用いた年齢シグネチャー優 位群の特徴付け (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅田 佳代、織田 克利、長谷川 幸清、西島 明、池田 悠至、 山本 尚吾、永江 玄太、辰野 健二、上田 宏生、藤原 恵一、大 須賀 穣、藤井 知行、油谷 浩幸
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [図書] がんゲノム医療遺伝子パネル検査実践ガイド (2020)
  • 著者名/発表者名: 角南 久仁子
  • 総ページ数: 240
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260042468