多種癌での免疫チェックポイント分子高発現を来すゲノム構造異常の同定と検出法の確立

• 研究課題/領域番号: 17K07205
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍診断学
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 坂田 征士 公益財団法人がん研究会, がん研究所 分子標的病理プロジェクト, 研究員 (00617433)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: バイオマーカー / 免疫チェックポイント分子 / 構造異常

研究成果の概要

PD-L1強発現あるいは異常発現を示すがん腫に、PD-L1遺伝子構造異常が高頻度に認められた。また、PD-L1強発現あるいは異常発現を示すリンパ腫17検体、大腸癌1検体、婦人科癌1検体に、PD-L1遺伝子の3´非翻訳領域の変異を同定した。PD-L2高発現はリンパ腫13検体に認められ、それらすべてに異常シグナルが観察された。現在、発現解析によるPD-L1遺伝子 3´非翻訳領域変異の検出法を検討中である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

PD-L1遺伝子の増幅や構造異常に伴う3´非翻訳領域の変異がPD-L1過剰発現をきたすメカニズムとして知られており、免疫チェックポイント分子自体の遺伝子異常が免疫チェックポイント阻害薬の治療効果を予測するバイオマーカーになりうると考えられている。腫瘍細胞の本質的な免疫チェックポイント分子の過剰発現をきたす遺伝子構造異常を念頭に置き、PD-L1の発現強度や発現パターンを加味し評価することでPD-L1発現をきたす遺伝子構造異常陽性例の同定が可能であり、治療効果の高い症例の検出へとつながりうる結果であった。

研究成果

• [雑誌論文] Secreted PD-L1 variants mediate resistance to PD-L1 blockade therapy in non-small cell lung cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Gong Bo, Kiyotani Kazuma, Sakata Seiji, Nagano Seiji, Kumehara Shun, Baba Satoko, Besse Benjamin, Yanagitani Noriko, Friboulet Luc, Nishio Makoto, Takeuchi Kengo, Kawamoto Hiroshi, Fujita Naoya, Katayama Ryohei
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 216 号: 4 ページ: 982-1000
  • DOI: 10.1084/jem.20180870
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Frequent structural variations involving programmed death ligands in Epstein-Barr virus-associated lymphomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Kataoka Keisuke, Miyoshi Hiroaki, Sakata Seiji, Dobashi Akito, Couronne Lucile, Kogure Yasunori, Sato Yasuharu, Nishida Kenji, Gion Yuka, Shiraishi Yuichi, Tanaka Hiroko, et al
  • 雑誌名: Leukemia 巻: Epub ahead of print 号: 7 ページ: 1687-1699
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0380-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著