Hypermutator腫瘍のバイオマーカー開発に向けた免疫学的解析

• 研究課題/領域番号: 17K07209
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍診断学
• 研究機関: 静岡県立静岡がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 秋山 靖人 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (70222552)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: Hypermutator / 腫瘍内浸潤リンパ球 / T細胞受容体 / 次世代シークエンサー / がん免疫療法 / 高頻度遺伝子変異腫瘍 / がんエキソーム解析 / 免疫応答関連遺伝子 / 免疫チェックポイント抗体 / がんエクソーム解析 / 免疫学 / 癌 / ゲノム / マイクロアレイ

研究成果の概要

腫瘍特異的なSNV数500 (tumor mutation burden 20)以上を示したhypermutator108例を対象として免疫応答関連遺伝子の発現解析を行い、予後に関するバイオマーカーの同定に繋げる。Hypermutator腫瘍では、PD-L1, TNFSF9, IL-6, GZMB, CD3G遺伝子の発現増加を認めており、腫瘍内のT細胞の活性化が想定された。PD-L1陽性CD8陽性である腫瘍では、良好な予後の傾向が見られた。この結果よりhypermutationの現象のみでは良好な予後には、繋がりにくくネオアンチゲンに対するTILの誘導等のトリガーが必要であると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Hypermutator腫瘍は、PD-L1やTILマーカーと並んで免疫チェックポイント抗体治療の良好な予後を示唆するマーカーとして認知されている。しかし、これまでに多くの癌腫の患者において免疫チェックポイント抗体を用いた臨床試験が実施されてきているが、hypermutator腫瘍でも治療予後の悪い症例が少なからず存在する。治療前のhypermutator腫瘍内での免疫応答に関連する遺伝子の発現解析を行い、予後と相関するバイオマーカーを同定すればさらに治療予後の良い症例を選別することが可能となり、引いては抗体医療のコストパフォーマンスの改善にもつながると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Japanese version of The Cancer Genome Atlas, JCGA, established using fresh frozen tumors obtained from 5143 cancer patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagashima T, Yamaguchi K, Terashima M, et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 2 ページ: 687-699
  • DOI: 10.1111/cas.14290
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of associations between clinical and immune microenvironmental factors and tumor mutation burden in resected nonsmall cell lung cancer by applying machine learning to whole-slide images. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono A, Terada Y, Kawata T, Serizawa M, Isaka M, Kawabata T, Imai T, Mori K, Muramatsu K, Hayashi I, Kenmotsu H, Ohshima K, Urakami K, Nagashima T, Kusuhara M, Akiyama Y, Sugino T, Ohde Y, Yamaguchi K, Takahashi T.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: - 号: 13 ページ: 4864-4875
  • DOI: 10.1002/cam4.3107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antitumor activity of the PD-1/PD-L1 binding inhibitor BMS-202 in the humanized MHC-double knockout NOG mouse (2019)
  • 著者名/発表者名: Ashizawa T, Iizuka A, Tanaka E, Kondou R, Miyata H, Maeda C, Sugino T, Yamaguchi K, Ando T, Ishikawa Y, Ito M, Akiyama Y.
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 40 号: 6 ページ: 243-250
  • DOI: 10.2220/biomedres.40.243
  • NAID: 130007761178
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 年月日: 2019-12-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a neoantigen epitope in a melanoma patient with good response to anti-PD-1 antibody therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Nonomura C, Otsuka M, Kondou R, Iizuka A, Miyata H, Ashizawa T, Sakura N, Yoshikawa S, Kiyohara Y, Ohshima K, Urakami K, Nagashima T, Ohnami S, Kusuhara M, Mitsuya K, Hayashi N, Nakasu Y, Mochizuki T, Yamaguchi K, Akiyama Y
  • 雑誌名: Immunol Lett 巻: 208 ページ: 52-59
  • DOI: 10.1016/j.imlet.2019.02.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A T-cell-engaging B7-H4/CD3-bispecific Fab-scFv Antibody Targets Human Breast Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Iizuka Akira、Nonomura Chizu、Ashizawa Tadashi、Kondou Ryota、Ohshima Keiichi、Sugino Takashi、Mitsuya Koichi、Hayashi Nakamasa、Nakasu Yoko、Maruyama Kouji、Yamaguchi Ken、Akiyama Yasuto
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 25 号: 9 ページ: 2925-2934
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-17-3123
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutational burden and signatures in 4000 Japanese cancers provide insights into tumorigenesis and response to therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama K, Akiyama Y
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 110 号: 8 ページ: 2620-2628
  • DOI: 10.1111/cas.14087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imaging analysis of EGFR mutated cancer cells using peptide nucleic acid (PNA)?DNA probes (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigeto Hajime、Ohtsuki Takashi、Iizuka Akira、Akiyama Yasuto、Yamamura Shohei
  • 雑誌名: The Analyst 巻: 144 号: 15 ページ: 4613-4621
  • DOI: 10.1039/c9an00725c
  • 査読あり
• [雑誌論文] Driver gene alterations and activated signaling pathways toward malignant progression of gastrointestinal stromal tumors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohshima K, Fujiya K, Nagashima T, Ohnami S, Hatakeyama K, Urakami K, Naruoka A, Watanabe Y, Moromizato S, Shimoda Y, Ohnami S, Serizawa M, Akiyama Y, Kusuhara M, Mochizuki T, Sugino T, Shiomi A, Tsubosa Y, Uesaka K, Terashima M, Yamaguchi K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 12 ページ: 3821-3833
  • DOI: 10.1111/cas.14202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of combination therapy with anti-PD-1 blockade and a STAT3 inhibitor on the tumor-infiltrating lymphocyte status. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ashizawa T, Iizuka A, Maeda C, Tanaka E, Kondou R, Miyata H, Sugino T, Kawata T, Deguchi S, Mitsuya K, Hayashi N, Asai A, Ito M, Yamaguchi K, Akiyama Y.
  • 雑誌名: Immunol Lett. 巻: 216 ページ: 43-50
  • DOI: 10.1016/j.imlet.2019.10.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Classification of tumor microenvironment immune types based on immune response-associated gene expression (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondou R, Iizuka A, Nonomura C, Miyata H, Ashizawa T, Nagashima T, Ohshima K, Urakami K, Kusuhara M, Yamaguchi K, Akiyama Y
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 54 ページ: 219-228
  • DOI: 10.3892/ijo.2018.4617
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <b>Tumor mutational burden analysis of 2,000 Japanese cancer genomes using whole exome and targeted gene panel </b><b>sequencing </b> (2018)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama K, Nagashima T, Urakami K, Ohshima K, Serizawa M, Ohnami S, Shimoda Y, Ohnami S, Maruyama K, Naruoka A, Akiyama Y, Kusuhara M, Mochizuki T, Yamaguchi K
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 39 号: 3 ページ: 159-167
  • DOI: 10.2220/biomedres.39.159
  • NAID: 130007396436
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 年月日: 2018-06-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular profiling and sequential somatic mutation shift in hypermutator tumours harbouring POLE mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama K, Ohshima K, Nagashima T, Ohnami S, Ohnami S, Serizawa M, Shimoda Y, Maruyama K, Akiyama Y, Urakami K, Kusuhara M, Mochizuki T, Yamaguchi K
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 8700-8700
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26967-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in programmed death ligand 1 expression in non-small cell lung cancer patients who received anticancer treatments (2018)
  • 著者名/発表者名: Omori S, Kenmotsu H, Abe M, Watanabe R, Sugino T, Kobayashi H, Nakashima K, Wakuda K, Ono A, TairaT, Naito T, Murakami H, Ohde Y, Endo M, Akiyama Y, Nakajima T, Takahashi T
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 23 号: 6 ページ: 1052-1059
  • DOI: 10.1007/s10147-018-1305-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrated analysis of gene expression and copy number identified potential cancer driver genes with amplification-dependent overexpression in 1,454 solid tumors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohshima K, Hatakeyama K, Nagashima T, Watanabe Y, Kanto K, Doi Y, Ide T, Shimoda Y, Tanabe T, Ohnami S, Ohnami S, Serizawa M, Maruyama K, Akiyama Y, Urakami K, Kusuhara M, Mochizuki T, Yamaguchi K
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 641-641
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00219-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The anti-tumor activity of the STAT3 inhibitor STX-0119 occurs via promotion of tumor-infiltrating lymphocyte accumulation in temozolomide-resistant glioblastoma cell line (2017)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Yasuto、Nonomura Chizu、Ashizawa Tadashi、Iizuka Akira、Kondou Ryota、Miyata Haruo、Sugino Takashi、Mitsuya Koichi、Hayashi Nakamasa、Nakasu Yoko、Asai Akira、Ito Mamoru、Kiyohara Yoshio、Yamaguchi Ken
  • 雑誌名: Immunology Letters 巻: 190 ページ: 20-25
  • DOI: 10.1016/j.imlet.2017.07.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sutureless microvascular anastomosis assisted by an expandable shape-memory alloy stent (2017)
  • 著者名/発表者名: Saegusa Noriko、Sarukawa Shunji、Ohta Kunihiro、Takamatsu Kensuke、Watanabe Mitsuhiro、Sugino Takashi、Nakagawa Masahiro、Akiyama Yasuto、Kusuhara Masatoshi、Kishi Kazuo、Inoue Keita
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 7 ページ: e0181520-e0181520
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0181520
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In situ delivery and production system of trastuzumab scFv with Bifidobacterium (2017)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Takeshi、Shimizu Hitomi、Akiyama Yasuto、Taniguchi Shun'ichiro
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 493 号: 1 ページ: 306-312
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune response-associated gene profiling in Japanese melanoma patients using multi-omics analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Yasuto、Kiyohara Yoshio、Yoshikawa Shusuke、Otsuka Masaki、Kondou Ryota、Nonomura Chizu、Miyata Haruo、Iizuka Akira、Ashizawa Tadashi、Ohshima Keiichi、Urakami Kenichi、Nagashima Takeshi、Kusuhara Masatoshi、Sugino Takashi、Yamaguchi Ken
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 39 ページ: 1125-1131
  • DOI: 10.3892/or.2017.6173
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 抗PD-1抗体療法が奏功したメラノーマ症例におけるネオアンチゲンの同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 秋山靖人
  • 学会等名: 第78回癌学会学術総会（京都）
• [学会発表] Characterization of hypermutated tumors based on tumor microenvironment immune types classification (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Iizuka A, Nagashima T, Shimoda Y, Tanabe T, Ohnami S, Ohnami S, Ohshima K, Urakami K, Kusuhara M, Mochizuki T, Yamaguchi K
  • 学会等名: 第77回日本癌学会総会
• [学会発表] Classification of tumor microenvironment immune types based on the immune response-associated gene expression (2017)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Iizuka A, Nagashima T, Shimoda Y, Tanabe T, Ohnami S, Ohnami S, Ohshima K, Urakami K, Kusuhara M, Mochizuki T, Yamaguchi K
  • 学会等名: 第76回日本癌学会総会