T細胞最終分化系譜の分子機構の解明と腫瘍免疫への応用

• 研究課題/領域番号: 17K07215
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 藤木 文博 大阪大学, 医学系研究科, 特任准教授(常勤) (40456926)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ターミナルエフェクター / 癌免疫療法 / がん免疫療法 / メモリーT細胞 / ターミナルエフェクターT細胞 / 免疫学 / 癌

研究成果の概要

癌免疫療法の効果を増強するために、効率的なメモリーT細胞の誘導が求められる。本研究ではT細胞がターミナルエフェクターT細胞に分化する責任遺伝子を同定した。この遺伝子をT細胞に強制発現させると、T細胞の増殖能が低下しアポトーシスが亢進した。一方で、発現抑制することでターミナルエフェクターT細胞の増殖能やアポトーシス抵抗性が回復した。したがって本研究で同定した遺伝子は癌免疫療法の効果を増強する標的となりうる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、癌免疫療法は癌治療の一つとして急速に発展してきた。しかしながら、その効果は限定的であり、その理由の一つとして患者の癌細胞を攻撃する免疫細胞の「質」が低下していることが明らかとなっている。本研究では、この免疫細胞の「質」が低下する責任遺伝子を同定した。この成果は将来、より強力な癌免疫療法の開発につながると期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Antwerp University(ベルギー)
• [雑誌論文] Reader-free ELISPOT assay for immuno-monitoring in peptide-based cancer vaccine immunotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Sae、Imanishi Rin、Adachi Mayuko、Ikejima Sayaka、Nakata Jun、Morimoto Soyoko、Fujiki Fumihiro、Nishida Sumiyuki、Tsuboi Akihiro、Hosen Naoki、Nakajima Hiroko、Hasegawa Kana、Oka Yoshihiro、Sugiyama Haruo、Oji Yusuke
  • 雑誌名: Biomedical Reports 巻: 12 ページ: 244-250
  • DOI: 10.3892/br.2020.1289
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune adjuvant therapy using Bacillus Calmette-Guérin cell wall skeleton (BCG-CWS) in advanced malignancies: A phase 1 study of safety and immunogenicity assessments. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishida S, Tsuboi A, Tanemura A, Ito T, Nakajima H, Shirakata T, Morimoto S, Fujiki F, Hosen N, Oji Y, Kumanogoh A, Kawase I, Oka Y, Azuma I, Morita S, Sugiyama H.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 98 号: 33 ページ: e16771-e16771
  • DOI: 10.1097/md.0000000000016771
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A phase I clinical study of a cocktail vaccine of Wilms’ tumor 1 (WT1) HLA class I and II peptides for recurrent malignant glioma (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi A, Hashimoto N, Fujiki F, Morimoto S, Kagawa N, Nakajima H, Hosen N, Nishida S, Nakata J, Morita S, Sakamoto J, Oji Y, Oka Y, Sugiyama H
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 68(2) 号: 2 ページ: 331-340
  • DOI: 10.1007/s00262-018-2274-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extremely strong infiltration of WT1-specific CTLs into mouse tumor by the combination vaccine with WT1-specific CTL and helper peptides (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakata Jun、Nakajima Hiroko、Hayashibara Hiromu、Imafuku Kanako、Morimoto Soyoko、Fujiki Fumihiro、Motooka Daisuke、Okuzaki Daisuke、Hasegawa Kana、Hosen Naoki、Tsuboi Akihiro、Oka Yoshihiro、Kumanogoh Atsushi、Oji Yusuke、Sugiyama Haruo
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 89 ページ: 36029-36038
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26338
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient and Non-genotoxic RNA-Based Engineering of Human T Cells Using Tumor-Specific T Cell Receptors With Minimal TCR Mispairing (2018)
  • 著者名/発表者名: Campillo-Davo Diana、Fujiki Fumihiro、Van den Bergh Johan M. J.、De Reu Hans、Smits Evelien L. J. M.、Goossens Herman、Sugiyama Haruo、Lion Eva、Berneman Zwi N.、Van Tendeloo Viggo
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.02503
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Establishment of a novel platform cell line for efficient and precise evaluation of T cell receptor functional avidity (2018)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Soyoko、Fujiki Fumihiro、Kondo Kenta、Nakajima Hiroko、Kobayashi Yoshiki、Inatome Miki、Aoyama Nao、Nishida Yuya、Tsuboi Akihiro、Oka Yoshihiro、Nishida Sumiyuki、Nakata Jun、Hosen Naoki、Oji Yusuke、Sugiyama Haruo
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 75 ページ: 34132-34141
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26139
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A versatile T cell-based assay to assess therapeutic antigen-specific PD-1-targeted approaches (2018)
  • 著者名/発表者名: Versteven Maarten、Bergh Johan M.J. Van den、Broos Katrijn、Fujiki Fumihiro、Campillo-Davo Diana、De Reu Hans、Morimoto Soyoko、Lecocq Quentin、Keyaerts Marleen、Berneman Zwi、Sugiyama Haruo、Van Tendeloo Viggo F.I.、Breckpot Karine、Lion Eva
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 45 ページ: 27797-27808
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25591
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] WT1 peptide-based immunotherapy for advanced thymic epithelial malignancies (2018)
  • 著者名/発表者名: Oji Y、Inoue M、Takeda Y、Hosen N、Shintani Y、Kawakami M、Harada T、Murakami Y、Iwai M、Fukuda M、Nishida S、Nakata J、Nakae Y、Takashima S、Shirakata T、Nakajima H、Hasegawa K、Kida H、Kijima T、Morimoto S、Fujiki F、Tsuboi A、Morii E、Morita S、Sakamoto J、Kumanogoh A、Oka Y、Okumura M、Sugiyama H
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 142 号: 11 ページ: 2375-2382
  • DOI: 10.1002/ijc.31253
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination Gemcitabine and WT1 Peptide Vaccination Improves Progression-Free Survival in Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: A Phase II Randomized Study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishida S, Ishikawa T, Egawa S, Koido S, Yanagimoto H, Ishii J, Kanno Y, Kokura S, Yasuda H, Oba MS, Sato M, Morimoto S, Fujiki F, Eguchi H, Nagano H, Kumanogoh A, Unno M, Kon M, Shimada H, Ito K, Homma S, Oka Y, Morita S, Sugiyama H.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: 6 号: 3 ページ: 320-331
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-17-0386
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dendritic cell vaccination as postremission treatment to prevent or delay relapse in acute myeloid leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Anguille Sebastien、et al
  • 雑誌名: Blood 巻: 130 号: 15 ページ: 1713-1721
  • DOI: 10.1182/blood-2017-04-780155
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Comparison of WT1-specific T cell responses in recurrent glioma patients received CTL + Helper peptide vaccine vs CTL peptide vaccine alone (2019)
  • 著者名/発表者名: Fumihiro Fujiki, Akihiro Tsuboi, Soyoko Morimoto, Naoya Hashimoto, Miki Inatome, Yoshihiro Oka, Yusuke Oji, Haruo Sugiyama
  • 学会等名: International Conference on WT1 Biology
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of a novel platform cell line for efficient and precise evaluation of T cell receptor functional avidity and its application (2019)
  • 著者名/発表者名: Soyoko Morimoto, Fumihiro Fujiki, Maarten Versteven, Kenta Kondo, Hiroko Nakajima, Yoshiki Kobayashi, Miki Inatome, Nao Aoyama, Yuya Nishida, Akihiro Tsuboi, Yoshihiro Oka, Yusuke Oji, Eva Lion, Haruo Sugiyama
  • 学会等名: International Conference on WT1 Biology
  • 国際学会
• [学会発表] 再発脳腫瘍患者におけるWT1ヘルパーペプチド併用WT1ペプチドワクチン療法の免疫モニタリング解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤木文博、坪井昭博、森本創世子、橋本直哉、稲留美希、中島博子、中田潤、保仙直毅、尾路祐介、岡芳弘、杉山治夫
  • 学会等名: 第11回日本血液疾患免疫療法学会学術集会
• [学会発表] 癌抗原特異的T細胞受容体のfunctional avidity を効率よく正確に評価できるplatform細胞の作製とその応用例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森本創世子、藤木文博、近藤健太、中島博子、中田潤、保仙直毅、橋井佳子、坪井昭博、岡芳弘、尾路祐介、杉山治夫
  • 学会等名: 第11回日本血液疾患免疫療法学会学術集会
• [学会発表] 急性骨髄性白血病に対するWT1ワクチン療法の現状および今後の展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中田潤、中江吉希、川上学、森本創世子、中島博子、藤木文博、西田純幸、保仙直毅、坪井昭博、尾路祐介、岡芳弘、杉山治夫
  • 学会等名: 第11回日本血液疾患免疫療法学会学術集会
• [学会発表] 脳腫瘍患者におけるWT1ヘルパーペプチド併用WT1ペプチドワクチン療法の免疫モニタリング解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森本創世子、坪井昭博、藤木文博、橋本直哉、稲留美希、中島博子、中田潤、保仙直毅、尾路祐介、岡芳弘、杉山治夫
  • 学会等名: 第47回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] 癌抗原特異的 T 細胞受容体の functional avidity を効率よく正確に評価できる platform 細胞の作製 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森本創世子
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] Establishment of a novel platform cell line for efficient and precise evaluation of T cell receptor functional avidity (2018)
  • 著者名/発表者名: Soyoko Morimoto
  • 学会等名: 9th International Conference on WT1 in Human Neoplasia
  • 国際学会
• [学会発表] 切除不能進行膵癌に対するゲムシタビン併用HLA拘束性WT1ペプチドワクチン療法で誘導されたWT1特異的CTLの免疫学的機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森本創世子、西田純幸、他
  • 学会等名: 第21回日本がん免疫学会総会