核小体を起点とした新たな分裂監視機構の解明と癌治療応用

• 研究課題/領域番号: 17K07221
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 河原 康一 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (00400482)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 核小体ストレス応答 / 細胞分裂 / TP53 / がん分子標的治療薬 / がん治療感受性マーカー / P53 / 分子標的治療薬 / 細胞死 / リボソームタンパク質 / 核小体 / RPL11 / 生体イメージング / 化学療法感受性 / 構造展開 / p53 / 副作用 / アポトーシス / 分子標的治療 / 発がん / 抗癌剤探索 / 蛍光レポーターシステム

研究成果の概要

近年、核小体機能の異常により、がん抑制因子P53を増加させ、細胞増殖を抑制する核小体ストレス応答機構が明らかとなった。本研究では、１）核小体ストレス応答が分裂期の異常によって細胞増殖を抑制する、新たな分裂期監視機構となる可能性があること、２）核小体ストレス応答を誘導し、P53の増加により腫瘍細胞を殺傷する新規化合物、３）核小体ストレス応答の制御因子が胃がんの５-FU治療の感受性に関与することを、明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

分裂期における核小体ストレス応答の役割が明らかになり、これまで不明であった、分裂期の核小体のダイナミックな再編成の意義の解明につながる。また、新規作用機序をもつP53経路を活性化させるがん分子標的治療薬や、核小体ストレス応答の分子の発現で再発や予後を予測できる診断薬の開発も見込まれ、個別化医療を指向した新たながん治療戦略の開拓が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Combination of hydroxyurea and tranilast suppresses gemcitabine resistance induced by ribonucleotide reductase M1 in gemcitabine-resistant cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinagawa N, Minami K, Ishida T, Hijioka H, Yamamoto M, Kawahara K, Furukawa T, Nakamura N
  • 雑誌名: Oral Sci Int 巻: - 号: 3 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1002/osi2.1096
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FARP1 boosts CDC42 activity from integrin αvβ5 signaling and correlates with poor prognosis of advanced gastric cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirano T, Shinsato Y, Tanabe K, Higa N, Kamil M, Kawahara K, Yamamoto M, Minami K, Shimokawa M, Arigami T, Yanagita S, Matushita D, Uenosono Y, Ishigami S, Kijima Y, Maemura K, Kitazono I, Tanimoto A, Furukawa T, Natsugoe S
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 9 号: 2 ページ: 13-13
  • DOI: 10.1038/s41389-020-0190-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of ribosomal protein L11 expression in sensitivity of gastric cancer against 5?FU (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawahata T, Kawahara K, Shimokawa M, Sakiyama A, Shiraishi T, Minami K, Yamamoto M, Shinsato Y, Arima K, Hamada T, Furukawa T.
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 19 ページ: 2258-2264
  • DOI: 10.3892/ol.2020.11352
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High filamin-C expression predicts enhanced invasiveness and poor outcome in glioblastoma multiforme (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamil M, Shinsato Y, Higa N, Hirano T, Idogawa M, Takajo T, Minami K, Shimokawa M, Yamamoto M, Kawahara K, Yonezawa H, Hirano H, Furukawa T, Yoshimoto K, Arita K.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 120 号: 8 ページ: 819-826
  • DOI: 10.1038/s41416-019-0413-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-130b functions as an oncomiRNA in non-small cell lung cancer by targeting tissue inhibitor of metalloproteinase-2 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirono T, Jingushi K, Nagata T, Sato M, Minami K, Aoki M, Takeda AH, Umehara T, Egawa H, Nakatsuji Y, Kitae K, Ueda Y, Hase H, Yamamoto M, Shinsato Y, Kawahara K, Furukawa T, Tsujikawa K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 6956-6956
  • DOI: 10.1038/s41598-019-43355-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 5-Aza-2-deoxycytidine Enhances the Sensitivity of 5-Fluorouracil by Demethylation of the Thymidine Phosphorylase Promoter (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa Y, Ikeda R, Yamamoto M, Kawahara K, Shinsato Y, Minami K, Nitta M, Terazono H, Akiyama SI, Furukawa T, Takeda Y
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 39 号: 8 ページ: 4129-4136
  • DOI: 10.21873/anticanres.13571
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Formin-like 1 (FMNL1) Is Associated with Glioblastoma Multiforme Mesenchymal Subtype and Independently Predicts Poor Prognosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Higa N, Shinsato Y, Kamil M, Hirano T, Takajo T, Shimokawa M, Minami K, Yamamoto M, Kawahara K, Yonezawa H, Hirano H, Furukawa T, Yoshimoto K, Arita K
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 24 ページ: 6355-6355
  • DOI: 10.3390/ijms20246355
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thymidine phosphorylase in cancer aggressiveness and chemoresistance (2018)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Tabata S, Yamamoto M, Kawahara K, Shinsato Y, Minami K, Shimokawa M, Akiyama SI.
  • 雑誌名: Pharmacological Research 巻: 28 ページ: 15-20
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2018.03.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thymidine catabolism promotes NADPH oxidase-derived reactive oxygen species (ROS) signalling in KB and yumoto cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tabata S, Yamamoto M, Goto H, Hirayama A, Ohishi M, Kuramoto T, Mitsuhashi A, Ikeda R, Haraguchi M, Kawahara K, Shinsato Y, Minami K, Saijo A, Toyoda Y, Hanibuchi M, Nishioka Y, Sone S, Esumi H, Tomita M, Soga T, Furukawa T, Akiyama SI.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 6760-6760
  • DOI: 10.1038/s41598-018-25189-y
  • NAID: 120006875668
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel isolation method for cancer prognostic factors via the p53 pathway by a combination of in vitro and in silico analyses (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamijo Y, Kawahara K, Yoshinaga T, Kurata H, Arima K, Furukawa T.
  • 雑誌名: Oncoscience 巻: 5 号: 3-4 ページ: 88-98
  • DOI: 10.18632/oncoscience.411
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thymidine Catabolism as a Metabolic Strategy for Cancer Survival (2017)
  • 著者名/発表者名: Tabata S, Yamamoto M, Goto H, Hirayama A, Ohishi M, Kuramoto T, Mitsuhashi A, Ikeda R, Haraguchi M, Kawahara K, Shinsato Y, Minami K, Saijo A, Hanibuchi M, Nishioka Y, Sone S, Esumi H, Tomita M, Soga T, Furukawa T, Akiyama SI
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 19 号: 7 ページ: 1313-1321
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.04.061
  • NAID: 120007001420
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 核小体によるp53制御とがん治療薬開発の新展開 (2017)
  • 著者名/発表者名: 河原康一、古川龍彦
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 35 ページ: 2365-2367
• [学会発表] トポイソメラーゼ阻害剤のがん治療感受性機構の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中村 清志朗、河原 康一、古川 龍彦
  • 学会等名: 日本薬学会 第141年会
• [学会発表] 核小体ストレス応答によりP53経路を活性化する新たながん分子標的治療薬の創生 (2020)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一、古川 龍彦
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腫瘍優先的にP53応答を引き出す小児白血病の新たな分子標的治療戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一、古川 龍彦
  • 学会等名: 第58回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 腫瘍細胞優先的にP53経路を活性する新たな機構の解明とがん分子標的治療薬の 開発の試み (2020)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一、古川 龍彦
  • 学会等名: 第41回日本臨床薬理学会学術総会、
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of Ribosomal Protein L11 as a Novel Biomarker of 5-FU Sensitivity for Gastric Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Takuto Kawahata, Kohichi Kawahara, Michiko Shimokawa, Akie Sakiyama, Takehiro Shiraishi, Kentaro Minami, Masatatsu Yamamoto, Yoshinari Shinsato, Kazunari Arima, Toshiyuki Hamada, Tatsuhiko Furukawa
  • 学会等名: 6th International Conference on Biochemistry and Molecular Biology
  • 国際学会
• [学会発表] 腫瘍細胞へ優先的にp53応答を来す新たながん分子標的治療薬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一、下川 倫子、古川 龍彦
  • 学会等名: 第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 癌抑制遺伝子p53を活性化する新たながん分子標的治療薬の創生 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河原康一, 下川倫子, 川畑拓斗, 古川龍彦
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 腫瘍細胞に優先的にp53応答を引き出す新たながん分子標的治療薬の創生 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河原康一、川畑拓斗、山本雅達、新里能成、古川龍彦
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腫瘍細胞へ優先的にp53応答を引き出す新たながん分子標的治療薬の創生 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一， 下川 倫子， 古川 龍彦
  • 学会等名: 第５７回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 腫瘍優先的にp53経路の活性化を起こす新たな分子標的治療薬の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一、古川 龍彦
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 核小体による細胞分裂監視と腫瘍化進展制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一、川畑 拓斗、下川 倫子、白石 岳大、朝日 汰一
  • 学会等名: 平成30年度文部科学省新学術領域研究 学術研究支援基盤形成 先端モデル動物支援プラットフォーム 成果発表会
• [学会発表] 核小体による細胞分裂制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一、川畑拓斗、下川倫子、朝日汰一、古川龍彦
  • 学会等名: 第 36 回 染色体ワークショップ、第 17 回 核ダイナミクス研究会
• [学会発表] 核小体を標的としたp53活性化機構による新たな癌治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河原康一、古川龍彦
  • 学会等名: 第22回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 癌抑制因子p53を制御する機構の解明と新たな癌治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河原康一
  • 学会等名: JSBi九州地域部会セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 核小体再編成により細胞分裂を監視する新たなオルガネラストレス応答 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一, 古川 龍彦
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 核小体ストレス応答による分裂期監視と癌治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河原康一、川畑拓斗、古川龍彦
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 分裂期核小体の再編成によって制御される分裂期監視機構と腫瘍化制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河原康一、川畑拓斗、朝日汰一、古川龍彦
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 核小体の再編成により細胞分裂を制御する新たなストレス応答と腫瘍化進展制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 河原康一，川畑拓斗，下川倫子，白石岳大，濱田季之，有馬一成，古川龍彦
  • 学会等名: 第69回日本細胞生物学会
• [学会発表] A Novel Reporter System of Nucleolar Stress Response for Developing a New Class Cancer Therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohichi KAWAHARA, Takuto KAWAHATA, Michiko SHIMOKAWA, Takehiro SHIRAISHI, Taichi ASAHI, Tatsuhiko FURUKAWA
  • 学会等名: 17th International p53 Workshop
  • 国際学会
• [学会発表] Mitotic regulation by nucleolar stress response (2017)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一、川畑 拓斗、古川 龍彦
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 核小体の再編成により細胞分裂を制御する新たなストレス応答と癌治療戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一、川畑 拓斗、古川 龍彦
  • 学会等名: 第55回 日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 核小体による細胞分裂制御と癌治療戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一、川畑 拓斗、下川 倫子、古川 龍彦
  • 学会等名: ConBio2017
• [学会発表] 核小体によりp53を制御するストレス応答を利用したがん治療薬の創生 (2017)
  • 著者名/発表者名: 下川 倫子、河原 康一、川畑 拓斗、古川 龍彦
  • 学会等名: 文部科学省新学術領域研究学術研究支援基盤形成 先端モデル動物支援プラットフォーム 若手支援技術講習会
• [学会発表] 分裂異常監視機構としての核小体の新たな役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川畑 拓斗、河原 康一、下川 倫子、上條 陽平、白石 岳大、朝日 汰一、山本 雅達、新里 能成、南謙太朗、武井 孝行、吉田 昌弘、有馬 一成、濱田 季之、古川 龍彦
  • 学会等名: 文部科学省新学術領域研究学術研究支援基盤形成 先端モデル動物支援プラットフォーム 若手支援技術講習会
• [備考]
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/
• [備考] 鹿児島大学大学院 医歯学総合研究科 分子腫瘍学研究分野 ホームページ
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/
• [備考] 鹿児島大学大学院 医歯学総合研究科 分子腫瘍学分野 ホームページ
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/
• [備考] 鹿児島大学大学院医歯学総合研究科 分子腫瘍学分野ホームページ
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/index.html