| 研究課題/領域番号 |
17K07294
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
分子生物学
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
凌 楓 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 専任研究員 (70281665)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | ミトコンドリア / ミトコンドリアDNA / ヘテロプラスミー / ホモプラスミー / 相同的DNA対合 / 相同的組換え / 欠失変異ミトコンドリアDNA / DNA鎖交換体の形成 / ローリングサークル型mtDNA複製 / マイトファージの活性化 / iPS細胞 / 酸素消費速度 / mtDNAの欠失変異 / ローリングサーク型複製 / コンカテマー / 過酸化水素 / 活性酸素種(ROS) / ミトコンドリアDNA複製・修復・分配 / ミトコンドリアDNAの組換え / ローリングサークル型DNA複製 / 活性酸素種 / 相同組換え酵素 / 二本鎖DNA切断 / ローリングサイクル型 / mtDNA複製 / mtDNAコピー数 / ホモプラスミー化 / ヌクレオシド / 組換え |
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| 研究成果の概要 |
ミトコンドリアDNA (mtDNA)の相同的組換えの欠損変異mhr1-1は核染色体劣性変異で出芽酵母から初めて単離された。Mhr1は相同的組換えに必須な相同DNA対合を促進し、mhr1-1を相補する。Mhr1のヒトオーソログは未同定のままである。Mhr1のアミノ酸配列に類似性を持ち、昆虫から部分的に精製されたヒトのhsMhr1は、相同対合で生じた三重鎖を合成する。また、hsMhr1は出芽酵母においてミトコンドリアに局在し、mhr1-1を部分的に相補した。過剰発現したhsMhr1はヒト細胞においてホモプラスミーへの復帰の促進、ヘテロプラスミー化の阻止、及びミトコンドリア機能の増強に役割を果たす。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
健康なヒト新生児の細胞に存在する多コピーのミトコンドリアDNA(mtDNA)が基本的に全て同じ塩基配列を持つ状態(ホモプラスミー)にある。しかし、加齢に伴い、変異mtDNAが生じヘテロプラスミー化が進むと、ミトコンドリア機能に依存するATP合成量が低下していく。ヘテロプラスミー化は老化、不妊症、発がん、神経疾患、及びミトコンドリア病などの疾患に関わる。そこで、ヘテロプラスミー化を阻止するか、正常型mtDNAのホモプラスミーへの復帰を促進できればヘテロプラスミーによる疾患の治療法につながる。ヒトでは、ホモプラスミー形成と維持機構で働く遺伝子が同定されたのは初めてである。
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