リン酸化修飾を介したペルオキシソーム恒常性制御

• 研究課題/領域番号: 17K07310
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 構造生物化学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 奥本 寛治 九州大学, 理学研究院, 助教 (20363319)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ペルオキシソーム / リン酸化 / タンパク質輸送 / カタラーゼ / 酸化ストレス応答 / 過酸化水素 / 細胞内小器官 / 酸化ストレス / 細胞小器官 / 翻訳後修飾

研究成果の概要

過酸化水素分解酵素カタラーゼは細胞内小器官の一つ、ペルオキシソームに主に局在する。本研究において、ペルオキシソームへのタンパク質輸送に中心的な役割を果たすPex14pが過酸化水素等の酸化ストレス依存的にリン酸化修飾されることを見出した。Pex14pのリン酸化はとくにカタラーゼのペルオキシソームへの輸送を抑制し、結果としてサイトゾル局在性カタラーゼの増加を介して細胞の酸化ストレス抵抗性を高めるという、細胞の新たな抗酸化ストレス応答機構を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ペルオキシソームへのタンパク質輸送がリン酸化修飾により制御されるという知見はこれまで酵母から哺乳類を通じて世界初のものであり、細胞内タンパク質選別輸送の新たな制御機構として学術的意義が高い。また、カタラーゼの細胞内局在の制御、すなわちサイトゾル局在性カタラーゼ量の調節が抗酸化ストレス応答として作用することが明らかとなり、この分子機構の理解が炎症反応や老化の進行などを介して病気や健康に影響を及ぼす酸化ストレスの軽減へ向けた創薬・医療シーズとなる可能性が示された。

研究成果

• [国際共同研究] スタンフォード大学(米国)
• [国際共同研究] Columbia University(米国)
• [雑誌論文] Systematic identification of regulators of oxidative stress reveals non-canonical roles for peroxisomal import and the pentose phosphate pathway. (2020)
  • 著者名/発表者名: Dubreuil, M.M., Morgens, D.W., Okumoto, K., Honsho, M., Contrepois, K., Lee-McMullen, B., Traber, G.M., Sood, R.S., Dixon, S.J., Snyder, M.P., *Fujiki, Y., and *Bassik, M.C.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 30 号: 5 ページ: 1417-1433
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.01.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dynamics of the nucleoside diphosphate kinase protein DYNAMO2 correlates with the changes in the global GTP level during the cell cycle of <i>Cyanidioschyzon merolae</i> (2019)
  • 著者名/発表者名: Imoto, Y., Abe, Y., Okumoto, K., Ohnuma, M., Kuroiwa, H., Kuroiwa, T., and Fujiki, Y.
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 95 号: 2 ページ: 75-85
  • DOI: 10.2183/pjab.95.007
  • NAID: 130007591938
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 年月日: 2019-02-08
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A newly identified mutation in the PEX26 gene is associated with a milder form of Zellweger spectrum disorder. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, A. J., Okumoto, K., Tamura, S., Abe, Y., Hirsch, Y., Deng, L., Ekstein, J., Chung, W. K., and Fujiki Y.
  • 雑誌名: Cold Spring Harb. Mol. Case Stud. 巻: 5 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1101/mcs.a003483
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Onsite GTP fuelling via DYNAMO1 drives division of mitochondria and peroxisomes (2018)
  • 著者名/発表者名: Imoto Yuuta、Abe Yuichi、Honsho Masanori、Okumoto Kanji、Ohnuma Mio、Kuroiwa Haruko、Kuroiwa Tsuneyoshi、Fujiki Yukio
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/s41467-018-07009-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A newly isolated Pex7-binding, atypical PTS2 protein P7BP2 is a novel dynein-type AAA+ protein. (2018)
  • 著者名/発表者名: Niwa, H., Miyauchi-Nanri, Y., Okumoto, K., Mukai, S., Noi, K., Ogura, T., and Fujiki Y.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 164 ページ: 437-447
  • DOI: 10.1093/jb/mvy073
  • NAID: 40021789527
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of peroxisomal protein complexes in mammalian cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okumoto, K., Miyata, N., and Fujiki
  • 雑誌名: Subcell. Biochem. 巻: 89 ページ: 287-298
  • DOI: 10.1007/978-981-13-2233-4_12
  • ISBN: 9789811322327, 9789811322334
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell death or survival against oxidative stress. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyata, N., Okumoto, K., and Fujiki, Y.
  • 雑誌名: Subcell. Biochem. 巻: 89 ページ: 463-471
  • DOI: 10.1007/978-981-13-2233-4_20
  • ISBN: 9789811322327, 9789811322334
  • 査読あり
• [雑誌論文] New splicing variants of mitochondrial Rho GTPase-1 (Miro1) transport peroxisomes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okumoto, K., Ono, T., Toyama, R., Shimomura, A., Nagata, A., and Fujiki Y.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 巻: 217 号: 2 ページ: 619-633
  • DOI: 10.1083/jcb.201708122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blue-Native PAGE: Applications to study on peroxisome biogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Okumoto , K., Tamura, S., and Fujiki, Y.
  • 雑誌名: In: Schrader, M. (ed.) Peroxisomes: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology (Series Ed.: Walker, J.M.), Springer, Humana Press, New York, USA 巻: 1595 ページ: 197-205
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-6937-1_18
  • ISBN: 9781493969357, 9781493969371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxisomal membrane and matrix protein import using a semi-intact mammalian cell system (2017)
  • 著者名/発表者名: Okumoto, K., Honsho, M., Liu, Y., and Fujiki, Y.
  • 雑誌名: In: Schrader, M. (ed.) Peroxisomes: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology (Series Ed.: Walker, J.M.), Springer, Humana Press, New York, USA 巻: 1595 ページ: 213-219
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-6937-1_20
  • ISBN: 9781493969357, 9781493969371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of Peroxisome-Deficient Somatic Animal Cell Mutants (2017)
  • 著者名/発表者名: Okumoto K. and Fujiki Y.
  • 雑誌名: In: Schrader, M. (ed.) Peroxisomes: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology (Series Ed.: Walker, J.M.), Springer, Humana Press, New York, USA 巻: 1595 ページ: 319-327
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-6937-1_29
  • ISBN: 9781493969357, 9781493969371
  • 査読あり
• [雑誌論文] ペキソファジー：ペルオキシソームの機能・形成と分解 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤木幸夫, 山下俊一, 奥本寛治, 本庄雅則
  • 雑誌名: 実験医学2017年7月号特集「ユビキチン化を介したオルガネロファジー」 巻: 35 ページ: 1824-1831
• [学会発表] ペルオキシソーム欠損症病因遺伝子PEX26の新規変異同定とその障害の分子メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 田村茂彦, 奥本寛治, Tanaka Akemi J., 阿部雄一 Hirsch Yoel, Deng Liyong, Ekstein Joseph, Chung Wendy K., 藤木幸夫
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 過酸化水素分解酵素カタラーゼの細胞内局在制御による酸化ストレス応答の分子機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤木幸夫、奥本寛治、宮田暖、Emily Cheng
  • 学会等名: 第14回日本臨床ストレス応答学会
• [学会発表] H2O2-induced phosphorylation of Pex14p suppresses peroxisomal import of catalase to counteract oxidative stress. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanji Okumoto, Hidetaka Kosako, and Yukio Fujiki.
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] ペルオキシソーム局在性テイルアンカー型タンパク質ACBD5の翻訳アレストを介した局在化効率獲得 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小山 桂恵奈, 奥本 寛治, 田村 茂彦, 藤木 幸夫
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ペルオキシソーム欠損症病因遺伝子PEX26の新規変異同定とその極軽度障害をもたらす分子メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 田村 茂彦, 奥本 寛治, Akemi J. Tanaka, 阿部 雄一, Yoel Hirsch, Liyong Deng, Joseph Ekstein, Wendy K. Chung, 藤木 幸夫
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ペルオキシソームの細胞内移動の制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 奥本寛治
  • 学会等名: 「新生鎖の生物学」第５回若手ワークショップ
• [学会発表] テイルアンカー型タンパク質ACBD5の翻訳速度とペルオキシソームへの輸送・局在化効率の関連性の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小山桂恵奈, 奥本寛治, 田村茂彦, 藤木幸夫
  • 学会等名: 平成30年度日本生化学会九州支部例会
• [学会発表] Biogenesis of peroxisomal tail-anchored membrane proteins, new splicing variants of Miro1, acyl-CoA binding domain containing protein 5 (ACBD5), and peroxin Pex26p. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanji Okumoto, Yuichi Yagita, Masanori Honsho, and Yukio Fujiki
  • 学会等名: International Symposium on “Proteins; from the Cradle to the Grave”
  • 国際学会
• [学会発表] 過酸化水素分解酵素カタラーゼの細胞内局在制御による酸化ストレス応答の分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤木 幸夫, 奥本 寛治, 宮田 暖, Emily Cheng
  • 学会等名: 第13回臨床ストレス応答学会大会
• [学会発表] ペルオキシソーム局在性テイルアンカー型膜タンパク質の輸送局在化機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 奥本 寛治, 田村 茂彦, 八木田 悠一, 本庄 雅則, 藤木 幸夫
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 新しく単離したPex7結合PTS2タンパク質P7BP2は新規ダイニンタイプAAA+である (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤木 幸夫, 丹羽 一, 宮内(南里) 康弘, 奥本 寛治, 向井 悟, 野井 健太郎, 小椋 光, 遠藤 斗志也
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Local GTP fueling via nucleoside diphosphate kinase like protein DYNAMO1 drives division of peroxisome and mitochondrion (2018)
  • 著者名/発表者名: Yukio Fujiki, Yuuta Imoto, Yuichi Abe, Masanori Honsho, Kanji Okumoto, Mio Ohnuma, Haruko Kuroiwa, and Tsuneyoshi Kuroiwa
  • 学会等名: ASCB/EMBO 2018 Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Bcl-2 ファミリータンパク質 BAK を介したペルオキシソーム膜透過性制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 細井謙一郎, 宮田暖, 向井悟, 奥本寛治, Cheng E.H., 藤木幸夫
  • 学会等名: 平成29年度日本生化学会九州支部例会
• [学会発表] VDAC2-BAK axis regulates peroxisomal membrane permeability and catalase release (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Fujiki, N. Miyata, S. Mukai, K. Okumoto, and E.H. Cheng
  • 学会等名: 第69回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] NDR2 のペルオキシソーム膜への局在と一次繊毛形成における役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 増川萌瑛 , 阿部彰子, 永井友朗, 奥本寛治, 本間悠太, 藤木幸夫, 水野健作
  • 学会等名: 第69回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] Peroxisome biogenesis: Import of nascent membrane and matrix proteins (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Fujiki, K. Okumoto, Y. Yagita, and S. Tamura
  • 学会等名: 第17回日本蛋白質科学会年会
• [学会発表] VDAC2-BAK axis regulates peroxisomal membrane permeability and catalase release. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujiki, Y., Miyata, N., Mukai, S., Hosoi, K., Okumoto, K., and Cheng E.H.
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Organellar Channels & Transporters
  • 国際学会
• [学会発表] 過酸化水素分解酵素カタラーゼによる新たな酸化ストレス応答機構の発見 ～アポトーシス因子BAKの標的膜依存的細胞死と生の振り分け～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤木幸夫, 細井謙一郎, 宮田暖, 向井悟, 奥本寛治, Cheng E.H.
  • 学会等名: 第12回臨床ストレス応答学会大会
• [学会発表] ペルオキシソームの機能と細胞内配置・運動性の新たな制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 奥本寛治, 小野立晃, 外山隆介, 細井謙一郎, 宮田暖, 向井悟, Cheng E.H., 藤木幸夫
  • 学会等名: 2017年度 生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [備考] 九州大学理学部生物科学部門 細胞機能学研究室
  • URL: http://www.biology.kyushu-u.ac.jp/~funccell/
• [備考] 九州大学理学研究院代謝生理学研究室
  • URL: http://www.biology.kyushu-u.ac.jp/~taisha/ikelab/