個体におけるエーテル型リン脂質プラスマローゲンの生合成制御機構と生理機能の解明

• 研究課題/領域番号: 17K07337
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 株式会社レオロジー機能食品研究所 (2019); 九州大学 (2017-2018)
• 研究代表者: 本庄 雅則 株式会社レオロジー機能食品研究所, 未登録, 研究員(移行) (90372747)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: プラスマローゲン / 脂質恒常性 / 脳 / コレステロール / ペルオキシソーム / 小脳 / 肝臓

研究成果の概要

個体におけるエーテル型リン脂質プラスマローゲンの生合成制御と生理機能の解明に関する以下の２つに示す成果を得た。
1.プラスマローゲンは脳に多く存在する。ほ乳動物におけるプラスマローゲンの生合成は、それぞれの組織のプラスマローゲン量を感知し、プラスマローゲン生合成律速酵素の分解を制御する機構によって調節されることを明らかにした。
2. プラスマローゲン合成障害マウスの小脳では、コレステロール生合成が抑制され、コレステロール代謝物の低下による転写因子の機能低減によってミエリン形成が障害されるとの病態発症機構を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ほ乳類のプラスマローゲンは生合成のみによって供給される。さまざまな組織におけるプラスマローゲンの生合成制御機構を明らかにした本研究は、個体のプラスマローゲンの恒常性の理解に大きく貢献する成果である。
また、プラスマローゲン合成障害マウスにおけるミエリン形成異常の障害機構の解明は、プラスマローゲンが制御するコレステロール生合成調節機構の生理的重要性を明らかにしたものである。
本研究成果は、プラスマローゲンの減少が報告されているアルツハイマー病や自閉症などの脳機能障害の原因の解明、機能回復手段の開発の基礎となる社会的にも意義の高い研究成果である。

研究成果

• [国際共同研究] Columbia大学/Stanford大学(米国)
• [国際共同研究] Wien医科大学(オーストリア)
• [国際共同研究] Heidelberg大学(ドイツ)
• [国際共同研究] ハイデルベルグ大学(ドイツ)
• [国際共同研究] ウィーン医科大学(オーストリア)
• [雑誌論文] Molecular basis of local energy generation during mitochondrial and peroxisomal division (2020)
  • 著者名/発表者名: Imoto, Y. Abe, Y., Honsho, M., Okumoto, K., Ohnuma, M., Kuroiwa, H., Kuroiwa, T., and Fujiki, Y.
  • 雑誌名: Plant Morphol. 巻: in press
  • NAID: 130008006485
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent insights into peroxisome biogenesis and associated diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: *Fujiki, Y., Abe, Y., Imoto, Y., Tanaka, A.J., Okumoto, K., Honsho, M., Tamura, S., Miyata, N., Yamashita, T., Chung, W.K., and Kuroiwa, T.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 巻: 133 号: 9 ページ: 236943-236943
  • DOI: 10.1242/jcs.236943
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A peroxisome deficiency-induced reductive cytosol state up-regulates the brain-derived neurotrophic factor pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe Yuichi、Honsho Masanori、Kawaguchi Ryoko、Matsuzaki Takashi、Ichiki Yayoi、Fujitani Masashi、Fujiwara Kazushirou、Hirokane Masaaki、Oku Masahide、Sakai Yasuyoshi、Yamashita Toshihide、Fujiki Yukio
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: - 号: 16 ページ: 5321-5334
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.011989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systematic identification of regulators of oxidative stress reveals non-canonical roles for peroxisomal import and the pentose phosphate pathway. (2020)
  • 著者名/発表者名: Dubreuil, M.M., Morgens, D.W., Okumoto, K., Honsho, M., Contrepois, K., Lee-McMullen, B., Traber, G.M., Sood, R.S., Dixon, S.J., Snyder, M.P., *Fujiki, Y., and *Bassik, M.C.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 30 号: 5 ページ: 1417-1433
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.01.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Plasmalogen mediates integration of adherens junction (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Takanori、Honsho Masanori、Abe Yuichi、Fujiki Yukio
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 166 号: 5 ページ: 423-432
  • DOI: 10.1093/jb/mvz049
  • NAID: 40022069621
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired plasmalogen synthesis dysregulates liver X receptor-dependent transcription in cerebellum (2019)
  • 著者名/発表者名: Honsho Masanori、Dorninger Fabian、Abe Yuichi、Setoyama Daiki、Ohgi Ryohei、Uchiumi Takeshi、Kang Dongchon、Berger Johannes、Fujiki Yukio
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 166 号: 4 ページ: 353-361
  • DOI: 10.1093/jb/mvz043
  • NAID: 40022023663
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An alternative membrane topology permits lipid droplet localization of peroxisomal fatty acyl-CoA reductase 1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Exner, T., Romero-Brey, I., Yifrach, E., Rivera-Monroy, J., Schrul, B., Zouboulis, C.C., Stremmel, W., Honsho, M., Bartenschlager, R., Zalckvar, E., Poppelreuther, M., and Fullekrug, J.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 巻: 132 号: 6
  • DOI: 10.1242/jcs.223016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Homeostasis of plasmalogens in mammals (2019)
  • 著者名/発表者名: Honsho Masanori、Fujiki Yukio
  • 雑誌名: In Encyclopedia of Food Chemistry 巻: 2 ページ: 218-223
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集 細胞高次機能をつかさどるオルガネラコミュニケーション Ⅳ.ペルオキシソーム オルガネラ間の協奏によるペルオキシソームの機能と恒常性の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤木幸夫, 奥本寛治, 本庄雅則
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 69 号: 6 ページ: 591-595
  • DOI: 10.11477/mf.2425200929
  • ISSN: 0370-9531, 1883-5503
  • 年月日: 2018-12-15
• [雑誌論文] ペルオキシソームの恒常性と生理機能制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 本庄 雅則、藤木 幸夫
  • 雑誌名: 生化学 巻: 90 号: 1 ページ: 5-13
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2018.900005
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2018-02-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peroxisome biogenesis deficiency attenuates the BDNF-TrkB pathway-mediated development of the cerebellum (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe Yuichi、Honsho Masanori、Itoh Ryota、Kawaguchi Ryoko、Fujitani Masashi、Fujiwara Kazushirou、Hirokane Masaaki、Matsuzaki Takashi、Nakayama Keiko、Ohgi Ryohei、Marutani Toshihiro、Nakayama Keiichi I、Yamashita Toshihide、Fujiki Yukio
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 1 号: 6 ページ: 1-17
  • DOI: 10.26508/lsa.201800062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Onsite GTP fuelling via DYNAMO1 drives division of mitochondria and peroxisomes (2018)
  • 著者名/発表者名: Imoto Yuuta、Abe Yuichi、Honsho Masanori、Okumoto Kanji、Ohnuma Mio、Kuroiwa Haruko、Kuroiwa Tsuneyoshi、Fujiki Yukio
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/s41467-018-07009-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduction of ether-type glycerophospholipids, plasmalogens, by NF-κB signal leading to microglial activation (2017)
  • 著者名/発表者名: Hossain, Md. S., Abe, Y., Ali, F., Youssef, M., Honsho, M., Fujiki, Y., and *Katafuchi, T.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 37 号: 15 ページ: 4074-4092
  • DOI: 10.1523/jneurosci.3941-15.2017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Plasmalogen homeostasis - regulation of plasmalogen biosynthesis and its physiological consequence in mammals (2017)
  • 著者名/発表者名: Honsho Masanori、Fujiki Yukio
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 591 号: 18 ページ: 2720-2729
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12743
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 個体におけるエーテル型リン脂質プラスマローゲンの生合成制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 本庄 雅則, 阿部 雄一, Dorninger Fabian, Berger Johannes, 藤木 幸夫
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] ペルオキシソーム形成異常による小脳形態形成障害の病態発症機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部 雄一, 本庄 雅則, 伊藤 竜太, 藤谷 昌司, 中山 啓子, 大城 遼平, 中山 敬一, 山下 俊英, 藤木 幸夫
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] プラスマローゲン生合成を担うacyl/alkyl dihydroxyacetonephosphate reductaseの異なる細胞小器官への標的化とその生理的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 本庄 雅則, 田中 恵美, Raphael A. Zoeller, 藤木 幸夫
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] エーテルリン脂質プラスマローゲン依存的な上皮細胞の接着結合形成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 本庄 雅則, 高橋 公紀, 阿部雄一, 藤木 幸夫
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ペルオキシソーム欠損性アストロサイトにおける代謝障害とBDNF異常発現 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部 雄一, 本庄 雅則, 藤木 幸夫
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Pex14欠損マウスにおける小脳形態異常の分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 阿部雄一、本庄雅則、藤木幸夫
  • 学会等名: 平成30年度日本生化学会九州支部例会
• [学会発表] Plasmalogen homeostasis links to cholesterol biosynthesis in brain (2018)
  • 著者名/発表者名: Masanori Honsho、Yukio Fujiki
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] ペルオキシソーム局在性テイルアンカー型膜タンパク質の輸送局在化機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 奥本 寛治、 田村 茂彦、八木田 悠一、 本庄 雅則、 藤木 幸夫
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] プラスマローゲン生合成機構:acyl/alkyl dihydroxyacetonephosphate還元酵素(DHRS7B)のペルオキシソームと小胞体への標的化機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中恵美、 本庄雅則、 藤木幸夫
  • 学会等名: 第69回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] エーテルリン脂質プラスマローゲンの生合成を制御するセンシング機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 本庄雅則、 阿部雄一、 藤木幸夫
  • 学会等名: 第59回日本脂質生化学会大会
• [学会発表] エーテルリン脂質プラスマローゲンの恒常性維持機構とその生理的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 本庄 雅則、藤木 幸夫
  • 学会等名: 2017年度 生命科学系学会合同年次大会ConBio2017
• [学会発表] PEX14障害マウスにおける小脳形態異常 (2017)
  • 著者名/発表者名: 阿部 雄一、本庄 雅則、大城 遼平、藤木 幸夫
  • 学会等名: 2017年度 生命科学系学会合同年次大会ConBio2017
• [図書] Peroxisome: metabolic functions and biogenesis. In: Lizard, G. (ed.) Peroxisomes in Neurodegenerative Diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Okumoto, K., Tamura, S., Honsho, M., and Fujiki, Y.
  • 出版者: Springer Nature
• [図書] Peroxisome biogenesis disorders. In: Lizard, G. (ed.) Peroxisomes in Neurodegenerative Diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Honsho, M., Okumoto, K., Tamura, S., and *Fujiki, Y.
  • 出版者: Springer Nature
• [図書] A mouse model system to study peroxisomal roles in neurodegeneration of peroxisome biogenesis disorders. In: Lizard, G. (ed.) Peroxisomes in Neurodegenerative Diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe, Y., Tamura, S., Honsho, M., and Fujiki, Y.
  • 出版者: Springer Nature
• [図書] 医学のあゆみ 特集「脂質クオリティ研究の基礎と臨床」 プラスマローゲン恒常性とその障害による疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 本庄 雅則、藤木 幸夫
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 実験医学 第35巻11号 「ペキソファジー：ペルオキシソームの形成・機能制御と分解機構」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤木幸夫, 山下俊一, 奥本寛治, 本庄雅則
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 生体防御医学研究所 オルガネラホメオスタシス研究室
  • URL: http://www.organelle.kyushu-u.ac.jp/lab/organellestasis/index.html