糖鎖によるErbBレセプターの物性制御メカニズムとその応用

• 研究課題/領域番号: 17K07339
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 高橋 素子 札幌医科大学, 医学部, 教授 (00303941)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 糖鎖 / 増殖因子受容体 / ErbB / EGFR / N-glycan / シグナル解析 / 結晶構造解析 / 糖鎖生物学 / 受容体

研究成果の概要

増殖因子受容体ErbBの糖鎖が受容体の物性と機能にどのように影響するかを検討した。EGFR N420、ErbB3 N418、ErbB4 N333の糖鎖は受容体の活性化に関与していることが示唆された。これらはすべてCHOK1細胞では付加率100%でフコースのない複合型糖鎖であった。sEGFR N420QおよびsErbB3 N418Q糖鎖欠損変異体は野生型と比較してシグナル抑制作用が増強していた。示差走査熱量測定によって、sErbB3 N418Qは熱安定性が低下していることがわかった。N418の糖鎖はsErbB3の構造安定性に寄与しており、その糖鎖欠損変異体は構造変化しやすいことが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ErbBはがん治療のターゲットであり、その制御機構を明らかにすることは社会的にも重要である。研究代表者は糖鎖によるErbBの制御について調べているが、その根本的なメカニズムは「糖鎖による受容体の物性制御」にあると考えている。本研究の結果、特定の糖鎖がErbBの構造変化に関与していることが示唆された。同時に、それらの糖鎖に共通する特徴も見出した。以上の結果は糖鎖の機能の解明につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Insufficient serum L-ficolin is associated with disease presence and extent of pulmonary Mycobacterium avium complex disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Tomofumi、Kuronuma Koji、Saito Atsushi、Ikeda Kimiyuki、Ariki Shigeru、Saitou Atsushi、Otsuka Mitsuo、Chiba Hirofumi、Takahashi Satoshi、Takahashi Motoko、Takahashi Hiroki
  • 雑誌名: Respiratory Research 巻: 20 号: 1 ページ: 224-224
  • DOI: 10.1186/s12931-019-1185-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired diversity of the lung microbiome predicts progression of idiopathic pulmonary fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Youhei、Saito Atsushi、Chiba Hirofumi、Kuronuma Koji、Ikeda Kimiyuki、Kobayashi Tomofumi、Ariki Shigeru、Takahashi Motoko、Sasaki Yasushi、Takahashi Hiroki
  • 雑誌名: Respir Res 巻: 19 号: 1 ページ: 34-34
  • DOI: 10.1186/s12931-018-0736-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mice deficient in aldo-keto reductase 1a (Akr1a) are resistant to thioacetamide-induced liver injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Homma T., Shirato T., Akihara R., Kobayashi S., Lee J., Yamada K., Miyata S., Takahashi M., Fujii J.
  • 雑誌名: Toxicol. Lett. 巻: 294 ページ: 37-43
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2018.05.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surfactant protein A down-regulates epidermal growth factor receptor by mechanisms different from those of surfactant protein D (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Hasegawa, Motoko Takahashi, Shigeru Ariki, Atsushi Saito, Yasuaki Uehara, Rina Takamiya, Koji Kuronuma, Hirofumi Chiba, Yuji Sakuma, Hiroki Takahashi, Yoshio Kuroki
  • 雑誌名: J Bill Chem 巻: 292 号: 45 ページ: 18565-18576
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.800771
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Disruption of the structural and functional features of surfactant protein A by acrolein in cigarette smoke (2017)
  • 著者名/発表者名: Takamiya Rina、Uchida Koji、Shibata Takahiro、Maeno Toshitaka、Kato Masaki、Yamaguchi Yoshiki、Ariki Shigeru、Hasegawa Yoshihiro、Saito Atsushi、Miwa Soichi、Takahashi Hiroki、Akaike Takaaki、Kuroki Yoshio、Takahashi Motoko
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 8304-8304
  • DOI: 10.1038/s41598-017-08588-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Surfactant protein D inhibits activation of non-small cell lung cancer-associated mutant EGFR and affects clinical outcomes of patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Umeda Y、Hasegawa Y、Otsuka M、Ariki S、Takamiya R、Saito A、Uehara Y、Saijo H、Kuronuma K、Chiba H、Ohnishi H、Sakuma Y、Takahashi H、Kuroki Y、Takahashi M
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36 号: 46 ページ: 6432-6445
  • DOI: 10.1038/onc.2017.253
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Surfactant protein A inhibits growth and adherence of uropathogenic Escherichia coli to protect the bladder from infection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto J., Takahashi M., Satio A., Murata M., Kurimura Y., Nishitani C., Takamiya R., Uehara Y., Hasegawa Y., Hiyama Y., Sawada N., Takahashi S., Masumori N., Kuroki Y., Ariki S.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 198 号: 7 ページ: 2898-2905
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1502626
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Surfactant Protein A (SP-A) and SP-A-derived Peptide Attenuate Chemotaxis of Mast Cells Induced by Human β-defensin 3. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uehara Y., Takahashi M., Murata M., Saito A., Takamiya R., Hasegawa Y., Kuronuma K., Chiba H., Hashimoto J., Sawada N., Takahashi H., Kuroki Y., Ariki S.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 485 号: 1 ページ: 107-112
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.02.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SP-Dによる変異型EGFR肺がんの制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長谷川喜弘、梅田泰淳、大塚満雄、有木茂、高宮里奈、齋藤充史、黒沼幸治、千葉弘文、高橋弘毅、黒木由夫、高橋素子
  • 雑誌名: 分子呼吸器病 巻: 21 ページ: 80-83
• [学会発表] 増殖因子受容体の糖鎖の構造と機能 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高橋素子、藤谷直樹、長谷川喜弘、上原康昭
  • 学会等名: 第93回 日本生化学会大会
• [学会発表] ErbB受容体の糖鎖の構造と機能 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋素子、藤谷直樹、和田芳直、加藤公児、姚閔
  • 学会等名: 第38回日本糖質学会
• [学会発表] ErbB3の糖鎖による物性制御メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋素子、加藤公児、藤谷直樹、齋藤充史、和田芳直、姚閔
  • 学会等名: 第92回 日本生化学会大会
• [学会発表] ErbB4のN型糖鎖の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高橋素子、和田芳直、浅川大樹、有木茂、齋藤充史
  • 学会等名: 第37回日本糖質学会
• [学会発表] ErbB4の糖鎖による機能制御メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 高橋素子、和田芳直、浅川大樹、有木茂、高宮里奈、齋藤充史
  • 学会等名: 第91回 日本生化学会大会
• [学会発表] 肺サーファクタントタンパク質Dは変異型EGFRの活性化を阻害し、肺腺がんの進展を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 長谷川喜弘、梅田泰淳、大塚満雄、有木茂、高宮里奈、齋藤充史、高橋弘毅、黒木由夫、高橋素子
  • 学会等名: 第90回日本生化学会大会