硫酸化糖鎖の合成制御機構の解明と制御機構を利用した細胞機能の制御

• 研究課題/領域番号: 17K07353
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 神戸薬科大学
• 研究代表者: 灘中 里美 神戸薬科大学, 薬学部, 准教授 (60378578)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: プロテオグリカン / グリコサミノグリカン / コンドロイチン硫酸 / 硫酸化糖鎖 / ヘパラン硫酸 / 硫酸基転移酵素 / ゴルジ体ストレス応答

研究成果の概要

硫酸化糖鎖は発生過程や成熟後の細胞機能の制御や恒常性の維持において多彩な機能を発揮する重要な分子である. 発生プログラムの制御下あるいは環境からの刺激を受け, その時・その場に適した糖鎖構造が合成され細胞機能が制御されると考えられているが, 状況に応じて糖鎖構造が制御される仕組みの詳細は不明である. 本研究では以下の３点を明らかにした. ①細胞内外の状況(特に糖鎖やコアタンパク質の合成状況)を反映し, 場面に応じた糖鎖構造を合成する制御機構の存在を明らかにした. ②糖鎖合成制御機構の生理的意義について調べた. ③糖鎖構造の合成制御機構を作動させる低分子化合物の探索を行った.

研究成果の学術的意義や社会的意義

コアタンパク質にグリコサミノグリカン (GAG) と呼ばれる直鎖状の硫酸化糖鎖が付加したプロテオグリカン (PG) は, 細胞表面や細胞外マトリクスに存在し, 細胞の増殖・分化をはじめとする種々の機能を制御する. 本研究で, コアタンパク質の合成増大に応じて GAG 鎖の合成が制御される仕組みを見出したこと, このような制御経路が神経分化過程で働いることを示したことに学術的意義がある. さらに, この制御経路に関わる転写因子の活性化を引き起こす低分子化合物を見出し, これが神経分化を促進することを明らかにした点に社会的意義がある.

研究成果

• [雑誌論文] Vulnerability to shear stress caused by altered peri-endothelial matrix is a key feature of Moyamoya disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuo, M., Nadanaka,, S., Soga M., Sugiyama, T., Serigaya S., Shimano, K., Ichinose, F., Nakamura, T., Maeda, T., Houkin, K., Era, T., and Kitagawa, H.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 11 号: 1 ページ: 1552-1552
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81282-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chondroitin 6-sulfate represses keratinocyte proliferation in mouse skin, which is associated with psoriasis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa, K., Nadanaka, S., Kadomatsu, K., and Kitagawa, H.
  • 雑誌名: Commun. Biol. 巻: 4 号: 1 ページ: 114-114
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01618-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chondroitin Sulfate N -acetylgalactosaminyltransferase-2 Impacts Foam Cell Formation and Atherosclerosis by Altering Macrophage Glycosaminoglycan Chain (2021)
  • 著者名/発表者名: Adhikara Imam Manggalya、Yagi Keiko、Mayasari Dyah Samti、Suzuki Yoko、Ikeda Koji、Ryanto Gusty Rizky Teguh、Sasaki Naoto、Rikitake Yoshiyuki、Nadanaka Satomi、Kitagawa Hiroshi、Miyata Okiko、Igarashi Michihiro、Hirata Ken-ichi、Emoto Noriaki
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 41 号: 3 ページ: 1076-1091
  • DOI: 10.1161/atvbaha.120.315789
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Decreased ADAM17 expression in the lungs of α-Klotho reduced mouse. (2020)
  • 著者名/発表者名: Keiko Akasaka-Manya, Hiroshi Manya, Satomi Nadanaka, Hiroshi Kitagawa , Yoshitaka Kondo, Akihito Ishigami and Tamao Endo
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: - 号: 5 ページ: 483-493
  • DOI: 10.1093/jb/mvz113
  • NAID: 40022226796
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant glycosaminoglycan biosynthesis by tumor suppressor EXTL2 deficiency promotes liver inflammation and tumorigenesis through Toll-like 4 receptor signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Satomi Nadanaka, Taishi Hashiguchi, Hiroshi Kitagawa
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: - 号: 6 ページ: 8385-8401
  • DOI: 10.1096/fj.201902076r
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reconsideration of the Semaphorin-3A Binding Motif Found in Chondroitin Sulfate Using Galnac4s-6st-Knockout Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nadanaka Satomi、Miyata Shinji、Yaqiang Bai、Tamura Jun-ichi、Habuchi Osami、Kitagawa Hiroshi
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 10 号: 11 ページ: 1499-1499
  • DOI: 10.3390/biom10111499
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Insights into the key roles of chondroitin sulfate proteoglycans in cancer biology: Cell signaling regulated by chondroitin sulfates in a structure-specific manner and how it relates to cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Nadanaka, S., and Kitagawa, H.
  • 雑誌名: Glycoforum 巻: 22 号: 3 ページ: A8
  • DOI: 10.32285/glycoforum.22A8
  • ISSN: 1349-9416
  • 年月日: 2019-08-01
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycan sulfation patterns define autophagy flux at axon tip via PTPRσ-cortactin axis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuma Sakamoto, Tomoya Ozaki, Yen-Chun Ko, Cheng-Fang Tsai, Yuanhao Gong, Masayoshi Morozumi, Yoshimoto Ishikawa, Kenji Uchimura, Satomi Nadanaka, Hiroshi Kitagawa, Medel Manuel L. Zulueta, Anandaraju Bandaru, Jun-ichi Tamura, Shang-Cheng Hung, and Kenji Kadomatsu
  • 雑誌名: Nat. Chem. Biol. 巻: 15 号: 7 ページ: 699-699
  • DOI: 10.1038/s41589-019-0274-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] コンドロイチン硫酸とカドヘリンの相互作用により何が起こるのか？ (2019)
  • 著者名/発表者名: 灘中 里美
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 55 号: 4 ページ: 305-309
  • DOI: 10.14894/faruawpsj.55.4_305
  • NAID: 130007621949
  • ISSN: 0014-8601, 2189-7026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased synthesis of chondroitin sulfate proteoglycan promotes adult hippocampal neurogenesis in response to enriched environment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada, J., Nadanaka, S., Kitagawa, H., Takeuchi, K., and Jinno, S.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 38 号: 39 ページ: 8496-8513
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0632-18.2018
  • 査読あり
• [雑誌論文] tructural variation of chondroitin sulfate chains contributes to molecular heterogeneity of perineuronal nets. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyata, S., Nadanaka, S., Igarashi, M., and Kitagawa, H.
  • 雑誌名: Front. Integr. Neurosci. 巻: 12 ページ: 3-3
  • DOI: 10.3389/fnint.2018.00003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exostosin-like 2 regulates FGF2 signaling by controlling the endocytosis of FGF2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nadanaka Satomi、Kitagawa Hiroshi
  • 雑誌名: Biocim. Biophys. Acta 巻: 1862 号: 4 ページ: 791-799
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2018.01.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chondroitin sulfates-mediated N-cadherin/β-catenin signaling associated with basal-like breast cancer cell invasion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nadanaka, S., Kinouchi, H., and Kitagawa, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 293 号: 2 ページ: 444-465
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.814509
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of chondroitin sulfate CC and DD tetrasaccharides and interactions with 2H6 and LY111. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, K., Nakata, T., Takeda-Okuda, N., Nadanaka, S., Kitagawa, H., and Tamura, J.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 26 号: 5 ページ: 1016-1016
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2018.01.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] グリコサミノグリカンの合成異常に着目したAAアミロイドーシス発症制御因子の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 灘中里美ら
  • 学会等名: 第３９回日本糖質学会年会
• [学会発表] 神経可塑性に関わるセマフォリン3Aが認識する糖鎖構造の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 灘中 里美, 宮田 真路, 田村 純一, 北川 裕之
  • 学会等名: 第３８回日本糖質学会
• [学会発表] Chondroitin sulfate-mediated N-cadherin/α-catenin signaling is associated with basal-like breast cancer cell invasion (2019)
  • 著者名/発表者名: Satomi Nadanaka, Hiroki Kinouchi, and Hiroshi Kitagawa
  • 学会等名: 11th International Conference on Proteoglycans (2019) in Kanazawa
  • 国際学会
• [学会発表] がん細胞の増殖や浸潤シグナルを制御するグリコサミノグリカン (2019)
  • 著者名/発表者名: 灘中 里美、尾上 舞歩、大塚 菜央、坂本 由里子、吉田 有梨花、北川 裕
  • 学会等名: 第92回日本生化学大会
  • 招待講演
• [学会発表] EXT-like 2 によるエンドサイトーシスを介した FGF2 シグナルの制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 灘中 里美, 北川 裕之
  • 学会等名: 糖質学会年会（仙台）
• [学会発表] 時間軸に沿って変化する糖鎖の生物学的な意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 灘中 里美, 北川 裕之
  • 学会等名: 第９１回生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] コンドロイチン硫酸鎖が N-カドヘリン／β-カテニン経路の活性化を介して乳がん細胞の浸潤を促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 灘中 里美, 木内 啓貴, 戸田 亜梨沙, 山田 純子, 芥川 美沙, 中松 英梨, 鴻池 勢津子, 立花 真奈美, 栄 奈穂, 北川 裕之
  • 学会等名: 第３６回日本糖質学会年会
• [学会発表] 硫酸化糖鎖の合成制御異常が脳の発生に与える影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 灘中 里美, 粟津 朋代, 尾ノ井 孝一, 石野 敦重, 灘井 めぐみ, 小川 侑佳, 北川 裕之
  • 学会等名: ConBio2017
  • 招待講演
• [図書] Glycoscience: Basic science to applications(Taniguchi, N., Endo, T., Hirobayashi, J., Nishihara, S., Kadomatsu, K., Akiyoshi, K., and Aoki-Kinoshita, K., eds) (2021)
  • 著者名/発表者名: Nadanaka, S., and Kitagawa, H.
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811358562
• [備考] 神戸薬科大学生化学研究室ホームページ
  • URL: https://www.kobepharma-u.ac.jp/edrs/faculty_member_list/biochemistry.html
• [備考] 神戸薬科大学生化学研究室
  • URL: https://www.kobepharma-u.ac.jp/edrs/faculty_member_list/biochemistry.html
• [備考] 神戸薬科大学 生化学研究室
  • URL: https://www.kobepharma-u.ac.jp/edrs/faculty_member_list/biochemistry.html
• [備考] 神戸薬科大学 生化学研究室 ホームページ
  • URL: http://www.kobepharma-u.ac.jp/edrs/faculty_member_list/biochemistry.html