TDP-43結合mRNAとその翻訳産物を標的にした孤発性ALSの病理及び治療研究

• 研究課題/領域番号: 17K08077
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 獣医学
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 守村 敏史 滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 助教 (20333338)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: TDP-43 / ALS / ノックダウン / 細胞質凝集体 / SOD1 / VHL / CTF-25 / 不溶性蛋白質 / S409/S410リン酸化 / ユビキチン / プロテアソーム / オートファジー / 小胞体ストレス

研究成果の概要

孤発性筋萎縮性側索硬化症（ALS）の原因蛋白質TDP-43の発現抑制に伴い発現変動する遺伝子解析を行い、その遺伝子の転写・翻訳産物の発現が劇的に低下する遺伝子を同定した。本遺伝子産物は、凝集活性を亢進させたTDP-43及び代表的な家族性ALS変異を持つsuperoxide dismutase と会合し、更に、これら異常蛋白質の細胞からの除去に重要な役割を担っているvon Hipple-Lindau (VHL)にも会合した。以上の結果から、本遺伝子産物はVHLの機能制御をすることにより、ALS及びTDP-43病理を伴うその他の疾患の進行に関与している可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

孤発性ALSは、 原因蛋白質であるTDP-43の凝集塊形成による蛋白質毒性とその機能不全により引き起こされるものと考えられている。本研究期間に、TDP-43により発現制御を受ける遺伝子産物の一つが、高凝集性TDP-43や家族性ALSの原因蛋白質による凝集塊に共局在し、これら異常蛋白質の除去に関与している可能性を見出した。即ち、異常蛋白質からの毒性とTDP-43の機能不全はそれぞれ異なる分子メカニズムによりALSの病理基盤を形成すると考えられてきたが、本研究により共通のプレイヤーが存在する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Generation of transgenic cynomolgus monkeys overexpressing the gene for amyloid-β precursor protein (2020)
  • 著者名/発表者名: Seita Y, Morimura T, Watanabe N, Iwatani C, Tsuchiya H, Nakamura S, Suzuki T, Yanagisawa D, Tsukiyama T, Nakaya M, Okamura E, Muto M, Ema M, Nishimura M, Tooyama I.
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: - 号: 1 ページ: 45-60
  • DOI: 10.3233/jad-191081
  • NAID: 120006859791
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elimination of TDP-43 inclusions linked to amyotrophic lateral sclerosis by a misfolding-specific intrabody with dual proteolytic signals. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamaki Y, Shodai A, Morimura T, Hikiami R, Minamiyama S, Ayaki T, Tooyama I, Furukawa Y, Takahashi R, Urushitani M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 6030-6030
  • DOI: 10.1038/s41598-018-24463-3
  • NAID: 120006482849
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] アルツハイマー病関連変異型amyloid precursor protein発現トランスジェニックカニクイザルの作出 (2019)
  • 著者名/発表者名: 守村 敏史、清田 弥寿成、渡邊 直希 、岩谷 千鶴、土屋 英明、 中村 紳一郎、鈴木 利治, 依馬 正次, 西村 正樹, 遠山 育夫
  • 学会等名: 第46回日本脳科学会
• [学会発表] Generating new ALS model mice replicating TDP-43 proteinopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: 引網 亮太、小代 明美、南山 素三雄、玉木 良高、守村 敏史、高橋 良輔、漆谷 真
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術集会
• [学会発表] In vivo interaction between GTP cyclohydrolase 1 and its regulatory protein GFRP (2018)
  • 著者名/発表者名: Jean-Pierre Bellier, Toshifumi Morimura, Yu Xie, Ikuo Tooyama
  • 学会等名: 第61回日本神経化学会大会
• [学会発表] Degradative intrabody for selective elimination of pathogenic TDP-43 aggregates in vitro and in murine embryos' cerebrum. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamaki Y, Shodai A, Hikiami R, Minamiyama S, Morimura T, Ayaki T, Takahashi R, Urushitani M.
  • 学会等名: World Congress of Neurology
• [学会発表] Development of an effective technology for inductive differentiation from bone marrow-derived mononuclear cells to neuroprotective microglia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobashi S, Terashima T, Nakae Y, Katagi M , Morimura T, Kojima H, Urushitani M.
  • 学会等名: World Congress of Neurology