血漿漏出と骨髄抑制を伴うデングウイルス感染マウスモデルを用いた重症機序の解析

• 研究課題/領域番号: 17K08145
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 統合動物科学
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 黒須 剛 国立感染症研究所, ウイルス第一部, 主任研究官 (70432432)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: デング熱 / ガンマ・デルタＴ細胞 / サイトカインストーム / マウスモデル / IL-17 / ウイルス性出血熱 / RNAウイルス / デング出血熱 / デングウイルス / 好中球 / 血漿漏出 / IL-6 / 重症化 / 全身性感染症 / 多臓器不全 / 出血熱 / 感染動物モデル / 骨髄抑制 / ウイルス感染症 / ウィルス / 病理学 / 免疫学 / マイクロアレイ

研究成果の概要

本研究では独自に開発したデングウイルス感染新規マウスモデルを用いて重症化機序を明らかにすることを目的とした。本研により感染によりIL-17A産生Vγ4,6型のTCRを持つガンマ・デルタT細胞が選択的に増殖し、産生されたIL-17AがTNF-αと共同してサイトカイン過剰産生に働き、その結果好中球増殖とエフェクター分子の産生に作用することが判明した。細胞の選択的な増殖の原因は明らかではないが、今後IL-17A産生型のガンマ・デルタT細胞増殖をトリガーする機序が解明されれば、サイトカインストームによる病態機序を理解するための重要な知見が得られる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

デング熱は世界中の熱帯・亜熱帯地域に蔓延し、しばしば重症のデング出血熱を引き起こす。特異的な治療薬、普通の人に適応できるワクチンは開発されていない。重症化の原因は宿主の過剰な免疫反応によると考えられているが、その実態はあきらかではない。本研究では、独自に開発したマウスモデルを用いて、免疫反応が過剰に至るには液性因子であるIL-17Aを産生する特殊なガンマ・デルタT細胞が感染により選択的に活性化、増殖することによることを明らかにした。特定のガンマ・デルタT細胞が活性化される機序はまだ不明であるが、重症化機序解明、予防法開発につながる成果を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Chimeric flavivirus causes vascular leakage and bone marrow suppression in a mouse model (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kurosu, Keiko Hanabara, Azusa Asai, Sabar Pambudi, Supranee Phanthanawiboon, Magot Diata Omokoko, Yusuke Sakai, Tadaki Suzuki, Kazuyoshi Ikuta
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun . 巻: 659 ページ: 54-61
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.04.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chimeric flavivirus enables evaluation of antibodies against dengue virus envelope protein in vitro and in vivo. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurosu T, Hanabara K, Asai A, Pambudi A, Phanthanawiboon A, Omokoko MD, Ono K, Saijo M, Ramasoota P, Ikuta K.
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 10 号: 1 ページ: 21561-21561
  • DOI: 10.1038/s41598-020-78639-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Construction of a high-yield dengue virus by replacing nonstructural proteins 3-4B without increasing virulence (2018)
  • 著者名/発表者名: Phanthanawiboon S, Pambudi S, Omokoko MD, Hanabara K, A-Nuegoonpipat A, Kamitani W, Ikuta K, Kurosu T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 495 ページ: 1221-1226
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Construction of a high-yield dengue virus by replacing nonstructural proteins 3?4B without increasing virulence (2018)
  • 著者名/発表者名: Phanthanawiboon Supranee、Pambudi Sabar、Omokoko Magot Diata、Hanabara Keiko、A-nuegoonpipat Atchareeya、Kamitani Wataru、Ikuta Kazuyoshi、Kurosu Takeshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 495 号: 1 ページ: 1221-1226
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.11.137
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 致死性デング出血熱マウスモデルを用いたTNF-シグナル阻害による防御効果の分子機序解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 黒須剛、奥崎大介、坂井祐介、Mohamad Al Kadi、下島昌幸、吉河智城、福士秀悦、永田典代、鈴木忠樹、海老原秀喜、西條政幸
  • 学会等名: 第69回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Interleukin-17A released from intestinal γδT cells induces cytokine storm in mice with severe dengue (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kurosu, Daisuke Okuzaki, Yusuke Sakai, Mohamad Al Kadi, Supranee Phanthanawiboon, Yasusi Ami, Masayuki Shimojima, Tomoki Yoshikawa, Shuetsu Fukushi, Noriyo Nagata, Tadaki Suzuki, Daisuke Kamimura, Masaaki Murakami, Hideki Ebihara, Masayuki Saijo
  • 学会等名: 第52回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Inflammation amplifier plays a critical role in severe dengue hemorrhagic fever (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosu T, Okuzaki D, Shimojima M, Yoshikawa T, Phanthanawiboon S, Kamimura D, Murakami M, Saijo M
  • 学会等名: Keystone Symposia Positive-strand RNA Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] IL-17A produced from gamma/delta T cells plays a critical role in vascular leakage of severe dengue hemorrhagic fever in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosu T, Phanathanawiboon S, Okuzaki D, Shimojima M, Yoshikawa T, Saijo M.
  • 学会等名: 第６7回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] デング熱重症化マウスモデルでは、γδT細胞から産生されたIL-17AがIL-6産生を増強し、血漿漏出を伴う致死的感染を引き起こしている。 (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒須剛、奥崎大介、Phanthanawiboon S、吉河智城、下島昌幸、村上正晃、上村大、永田典代、岩田奈織子、西條政幸
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] IL-17A produced from gamma/delta T cells plays a critical role in vascular leakage of severe dengue hemorrhagic fever in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosu T, Okuzaki D, Shimojima M, Yoshikawa T, Phanathanawiboon S, Kamimura D, Murakami M, Saijo M
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] マウスモデルを用いたデング出血熱重症化機序の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒須剛、奥崎大介、Supranee Phanthanawiboon、吉河智城、下島昌幸、西條政幸
  • 学会等名: 第162回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] Inflammation amplifier plays a critical role in severe dengue hemorrhagic fever (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kurosu, Daisuke Okuzaki, Masayuki Shimojima, Shuetsu Fukushi, Kamimura, Murakami, Tomoki Yoshikawa, Shunpei Watanabe, Supranee Phanathanawiboon, Masayuki Saijo
  • 学会等名: 第６６回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Hematopathogenesis of chimeric dengue mouse model (2018)
  • 著者名/発表者名: Supranee Phanthanawiboon, Takeshi Kurosu, Masayuki Shimojima, Shuetsu Fukushi, Tomoki Yoshikawa, Shumpei Watanabe, Tadaki Suzuki, Naoko Iwata-Yoshikawa, Noriyo Nagata, Masayuki Saijo
  • 学会等名: 第６６回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] The dynamics of disease progression in severe dengue. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kurosu, Daisuke Okuzaki, Kriengsak Limkittikul, Masayuki Shimojima, Shuetsu Fukushi, Shumpei Watanabe, Masayuki Saijo.
  • 学会等名: 第58回日本熱帯医学会大会
• [学会発表] The dynamics of disease progression in severe dengue. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kurosu, Daisuke Okuzaki, Kriengsak Limkittikul, Masayuki Shimojima, Shuetsu Fukushi, Shumpei Watanabe, Masayuki Saijo.
  • 学会等名: 第６５回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] The dynamics of disease progression in severe dengue. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Kurosu
  • 学会等名: Joint International Tropical Medicine Meeting 2017
  • 国際学会 / 招待講演