| 研究課題/領域番号 |
17K08193
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
応用分子細胞生物学
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
大徳 浩照 筑波大学, 生存ダイナミクス研究センター, 講師 (30361314)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | FOXO / アセチル化 / 糖代謝 / グルコース / 線虫 / 寿命 / FOXO1 / 転写因子 / 老化 / 転写制御 |
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| 研究成果の概要 |
血糖値の恒常性維持や寿命延長の鍵となる転写因子FOXO1は、インスリン-Aktシグナル経路を介したリン酸化に加えて、CBPによるアセチル化制御を受けることが知られていたが、アセチル化の引き金となる生理的条件は不明であった。本研究では、「過剰なグルコース代謝が細胞内のアセチルCoA量を上昇させることでFOXO1のアセチル化を亢進する」という仮説の検証を進め、高グルコース条件下で培養したヒト細胞株では、解糖系の代謝を介してFOXO1のアセチル化が亢進することを見出した。また線虫のFOXO1オルソログであるDAF-16のアセチル化も高グルコース条件下で亢進し、リン酸化非依存的に寿命を短縮した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究成果から、糖新生（空腹時に血糖値を維持する仕組み）の調節を担う転写因子FOXO1には、血中インスリン濃度に応じたリン酸化による抑制に加えて、血糖そのものの濃度に応じたアセチル化による抑制も受けることが明らかとなった。この第２のブレーキの発見は、２型糖尿病の主たる要因であるインスリン抵抗性においても、糖新生を抑える手段を提示するものであり、新たな創薬のターゲットになり得るものと期待される。
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