深層学習とCAEシミュレーションの融合による非経験的製剤設計支援システムの構築

• 研究課題/領域番号: 17K08252
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 城西大学
• 研究代表者: 高山 幸三 城西大学, 薬学部, 招聘教授 (00130758)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: シミュレーション / 残留応力 / スパースモデリング / エラスティックネット / 深層学習 / 重要品質特性 / 錠剤形状 / X線CT / CAEシミュレーション / DPCモデル / 有限要素法 / 部分最小二乗法 / 製剤設計 / 錠剤 / 弾塑性体 / 引張強度 / 崩壊時間 / コンピュータ－シミュレーション / 密度分布

研究成果の概要

医薬品適用剤形として汎用される錠剤は，通例，粉体や顆粒の圧縮により製造されている。そのため錠剤内部には応力が残留し，このことが錠剤の重要品質特性（CQAs)に大きな影響を及ぼす。本研究では，モデル錠剤の硬度と崩壊時間をCQAsとし，Drucker-Prager capモデルを利用した有限要素法により残留応力を推算した。応力推定値を予測因子として深層学習とスパースモデリングを適用しCQAの予測を試みた。その結果，いずれのCQAsも高精度に予測され，予測に寄与する応力残留部位を同定することができた。残留応力の強弱は錠剤の処方に依存するが，その分布状態は錠剤形状にとよく影響されることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

医薬品のおよそ50％は錠剤として投与されている。錠剤には，投与量を計数により調節できる，服用しやすい，携帯に便利である，安定性を担保しやすい等，多くの利点がある。しかし，その製法は複雑で，様々な処方成分と複数の工程を経て製造される。そのため，品質に優れる錠剤の製造には，現状では経験的要素が多く含まれる。本研究では，錠剤内部に残留する圧縮応力や引張応力に着目し，その強度と分布状態が，錠剤の重要な品質に及ぼす影響をAI技術を駆使することにより解明した。これより品質に優れる錠剤の設計を科学的根拠に基づいて実施することが可能となり，学術的意義に加え，社会的にも意義ある研究成果を得ることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Chitosan complexed carboxymethylated iota-carrageenan oral insulin particles: Stability, permeability and in vivo evaluation (2019)
  • 著者名/発表者名: P. Sahoo, K.H. Leong, S. Nyamathulla, Y. Onuki, K. Takayama
  • 雑誌名: Materials Today Commun. 巻: 20 ページ: 100557-100557
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prediction of tablet characteristics based on sparse modeling for residual stresses simulated by the finite element method incorporating Drucker-Prager cap model (2019)
  • 著者名/発表者名: K. Takayama, T. Sato, K. Sato, H. Todo, Y. Obata, K. Sugibayashi
  • 雑誌名: J. Drug. Del. Sci. Tech. 巻: 52 ページ: 1021-1031
  • DOI: 10.1016/j.jddst.2019.06.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Time-temperature superposition principle for the kinetic analysis of destabilization of pharmaceutical emulsions (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Tsuji, K. Mochizuki, K. Okada, Y. Hayashi, K. Takayama, Y. Onuki
  • 雑誌名: Int. J. Pharm. 巻: 563 ページ: 446-452
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction of Skin Permeation of Flurbiprofen from Neat Ester Oils and Their <i>O</i>/<i>W</i> Emulsions (2018)
  • 著者名/発表者名: H. Todo, M. Tamura, T. Uchida, M. Kurumada, A. Motoki, T. Sano, Y. Onuki, K. Takayama, K. Sugibayashi
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 66 号: 10 ページ: 959-966
  • DOI: 10.1248/cpb.c18-00384
  • NAID: 130007492373
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2018-10-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Strength Simulation of Scored Tablets Based on the Finite Element Method Using an Extreme Vertices Design (2018)
  • 著者名/発表者名: Y. Hayashi, N. Okada K. Takayama, Y. Obata, Y. Onuki
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 66 号: 7 ページ: 727-731
  • DOI: 10.1248/cpb.c18-00069
  • NAID: 130007386741
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2018-07-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Optimization of Premix Powders for Tableting Use (2018)
  • 著者名/発表者名: H. Todo, K. Sato, K. Takayama, K. Sugibayashi
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 66 号: 7 ページ: 748-756
  • DOI: 10.1248/cpb.c18-00213
  • NAID: 130007386754
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2018-07-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination Strategy with Complexation Hydrogels and Cell-Penetrating Peptides for Oral Delivery of Insulin (2018)
  • 著者名/発表者名: Y. Fukuoka, E. S. Khafagy, T. Goto, N. Kamei, K. Takayama, N. A. Peppas, M. Takeda-Morishita
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 5 ページ: 811-814
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00951
  • NAID: 130006730708
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2018-05-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Modeling of quantitative relationships between physicochemical properties of active pharmaceutical ingredients and tensile strength of tablets using a large dataset and a boosted tree (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, Y., Oishi, T., Shirotori, K., Marumo, Y., Kosugi, A., Kumada, S., Hirai, D., Takayama, K., Onuki, Y.
  • 雑誌名: Drug Dev. Ind. Pharm. 巻: in press 号: 7 ページ: 1090-1098
  • DOI: 10.1080/03639045.2018.1434195
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nondestructive monitoring of the dispersion state of titanium dioxide nanoparticles in concentrated suspensions using magnetic resonance imaging (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Ito, C. Kida, K. Okada, J. Ikeda, K. Otomura, Y. Hayashi, Y. Obata, K. Takayama, Y. Onuki
  • 雑誌名: Langmuir 巻: 34 ページ: 12093-12099
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancement of galantamine HBr skin permeation using sonophoresis and limonene-containing PEGylated liposomes (2018)
  • 著者名/発表者名: R. Rangsimawong, Y. Obata, P. Opanasopit, T. Ngawhirunpat, K. Takayama
  • 雑誌名: AAPS PharmSciTech. 巻: 19 号: 3 ページ: 1093-1104
  • DOI: 10.1208/s12249-017-0921-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 放射光X線CTによる錠剤内密度分布の測定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 髙山幸三, 乙黒沙織, 岡田信人，星野真人，八木直人，小幡誉子
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 137 号: 6 ページ: 757-762
  • DOI: 10.1248/yakushi.16-00271
  • NAID: 130005685955
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2017-06-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationships between response surfaces for tablet characteristics of placebo and API-containing tablets (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, Y., Tsuji, T., Shirotori, K., Oishi, T., Kosugi, A., Kumada, S., Hirai, D., Takayama, K., Onuki, Y.
  • 雑誌名: Int. J. Pharm. 巻: 532 号: 1 ページ: 82-89
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.08.111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction of Dissolution Data Integrated in Tablet Database Using Four-Layered Artificial Neural Networks (2017)
  • 著者名/発表者名: K.Takayama, S. Kawai, Y.Obata, H. Todo, K. Sugibayashi
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 65 号: 10 ページ: 967-972
  • DOI: 10.1248/cpb.c17-00539
  • NAID: 130006109933
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 錠剤内部残留応力の一般回帰モデリングによる重要品質特性の予測 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高山幸三
  • 学会等名: Discovery Summit Tokyo 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 有限要素法による刻印錠の応力集中分布解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森田直杜，佐藤翼，小幡誉子，前田吉晴，大前輝芳，高山幸三
  • 学会等名: 第36回製剤と粒子設計シンポジウム
• [学会発表] X線コンピュータトモグラフによる錠剤の内部構造解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤香月，佐藤翼，藤堂浩明，高山幸三，杉林堅次
  • 学会等名: 第36回製剤と粒子設計シンポジウム
• [学会発表] 湿式顆粒圧縮法による錠剤製造工程への科学的理解を目的とした構造方程式モデリングの導入 (2019)
  • 著者名/発表者名: 片山博貴，藤堂浩明，杉林堅次，高山幸三
  • 学会等名: 第44回製剤・創剤セミナー
• [学会発表] Modeling of quantitative relationships between physicochemical properties of APIs and tablet properties using a random forest (2018)
  • 著者名/発表者名: Y. Hayashi, Y. Nakano, Y. Marumo, A. Kosugi, S. Kumada, D. Hirai, K. Takayama, Y. Onuki
  • 学会等名: Compaction Simulation Forum 2018
  • 国際学会
• [学会発表] QSPRモデルによる錠剤密度のin silico予測 (2018)
  • 著者名/発表者名: 林 祥弘、丸茂勇輝、中野友梨、金田千晶、平井大二郎、熊田俊吾、小杉 敦、髙山幸三、大貫義則
  • 学会等名: 日本薬剤学会第33年会
• [学会発表] 錠剤残留応力のスパースモデリングによる特性予測 (2018)
  • 著者名/発表者名: 髙山幸三、佐藤香月、佐藤翼、藤堂浩明、小幡誉子、杉林堅次
  • 学会等名: 日本薬剤学会第33年会
• [学会発表] スパースモデリングによる重要粒子物性の特定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大石卓也、林 祥弘、高崎 宏、矢野文昌、小杉 敦、髙山幸三、大貫義則
  • 学会等名: 製剤機械技術学会第28回大会
• [学会発表] 粉体圧縮過程の力学的パラメータ導出を目的とした粉体圧縮式と球充填の応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 翼、髙山幸三、小幡誉子
  • 学会等名: 製剤機械技術学会第28回大会
• [学会発表] 有限要素法による刻印錠の応力集中分布解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森田直杜、佐藤 翼、小幡誉子、前田吉晴、大前輝芳、髙山幸三
  • 学会等名: 第38回製剤と粒子設計シンポジウム
• [学会発表] 刻印錠における応力集中分布の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森田直杜、佐藤 翼、前田吉晴、大前輝芳、小幡誉子、髙山幸三
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] ランダムフォレストによる原薬物性―錠剤物性間のモデル化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 林 祥弘、丸茂勇輝、中野友梨、金田千秋、平井大二郎、熊田俊吾、小杉 敦、髙山幸三、大貫義則
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] エマルション製剤の相分離挙動予測に対する時間温度換算則の適用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横川雅光、大貫義則、池田純子、小幡誉子、髙山幸三
  • 学会等名: 日本薬剤学会第32年会
• [学会発表] エマルション製剤の相分離挙動予測に対する時間温度換算則の適用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 辻貴大、望月晃司、林祥弘、髙山幸三、大貫義則
  • 学会等名: 日本薬剤学会第32年会
• [学会発表] 割線錠の分割均一性予測を目的とした新規アルゴリズムの構築 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤翼、小幡誉子、髙山幸三
  • 学会等名: 日本薬剤学会第32年会
• [学会発表] 角層細胞間脂質のラメら構造ならびに充填構造に及ぼすアルコール類の影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 新井裕子、小幡誉子、表萌々、太田昇、髙山幸三
  • 学会等名: 日本薬剤学会第32年会
• [学会発表] カラテ錠分割特性の理論的解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤翼、小幡誉子、髙山幸三
  • 学会等名: 粉体工学会／製剤と粒子設計シンポジウム
• [学会発表] 蛍光X線分析装置を用いた滑沢剤分散状態の定量的評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 関根朋美、小幡誉子、髙山幸三
  • 学会等名: 粉体工学会／製剤と粒子設計シンポジウム