ストレス感受性転写因子NPAS4を標的とした神経精神疾患治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 17K08306
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 名古屋市立大学 (2018-2021); 名古屋大学 (2017)
• 研究代表者: 日比 陽子 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (70295616)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: Npas4 / ストレス / 神経分化 / Neuronal PAS domain 4 / 精神疾患 / 脳 / プロモーターアッセイ / 脳神経疾患 / 神経科学 / 薬学

研究成果の概要

NPAS4発現低下による抑制性GABA作動性神経の機能障害が神経の興奮/抑制バランス異常をきたす可能性から、てんかん発作との関連を調べたところ、ペンチレンテトラゾールによる薬剤性けいれん誘発モデルにおいて、Npas4遺伝子欠損マウスは痙攣に対する閾値が低いことが示された。そのメカニズムとして、Npas4がHomer1aを転写し神経興奮を抑制するフィードバックをかけていることが示唆された。また、Npas4プロモーター活性を誘導する化合物探索については、市販の活性化合物ライブラリーの中から、ヒトおよびマウスのNpas4プロモーター活性を上昇させる化合物を数種類見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

神経分化関連転写因子Npas4はストレス負荷により発現が低下することが見いだされており、Npas4の発現低下が神経の興奮/抑制バランスを崩すことによっててんかんなどの疾病の要因となる可能性が示された。また、このNpas4発現を誘導する化合物の探索によって、神経疾患や神経損傷の治療薬の開発の可能性にもつながる。

研究成果

• [雑誌論文] Protective effects of tadalafil on damaged podocytes in an adriamycin-induced nephrotic syndrome model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomita N, Hotta Y, Naiki-Ito A, Sanagawa A, Kataoka T, Furukawa-Hibi Y, Takahashi S, Kimura K.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 149 号: 2 ページ: 53-59
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2022.03.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Methylation analysis for postpartum depression : a case control study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Nakatochi M, Kunimoto S, Okada T, Aleksic B, Toyama M, Shiino T, Morikawa M, Yamauchi A, Yoshimi A, Furukawa-Hibi Y, Nagai T, Ohara M, Kubota C, Yamada K, Ando M, Ozaki N.
  • 雑誌名: BMC Psychiatry. 巻: 19 号: 1 ページ: 190-199
  • DOI: 10.1186/s12888-019-2172-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between CYP2C19 genotype and the additional effect of cilostazol to clopidogrel resistance in neuroendovascular therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Tajima H, Izumi T, Miyachi S, Matsubara N, Ito M, Imai T, Nishihori M, Shintai K, Okamoto S, Araki Y, Kumakura Y, Furukawa-Hibi Y, Yamada K, Wakabayashi T.
  • 雑誌名: Nagoya Journal of Medical Science 巻: 80 号: 2 ページ: 207-215
  • DOI: 10.18999/nagjms.80.2.207
  • NAID: 120006469000
  • ISSN: 2186-3326
  • URL: https://nagoya.repo.nii.ac.jp/records/26018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal PAS domain protein 4 (Npas4) controls neuronal homeostasis in pentylenetetrazole-induced epilepsy through the induction of Homer1a. (2017)
  • 著者名/発表者名: 2.Shan W, Nagai T, Tanaka M, Itoh N, Furukawa-Hibi Y, Nabeshima T, Sokabe M, Yamada K.
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: - 号: 1 ページ: 19-33
  • DOI: 10.1111/jnc.14274
  • 査読あり / オープンアクセス