恒常性の破綻に起因するEP4受容体が担う大腸癌発症と2型免疫による改善機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K08308
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 藤野 裕道 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 教授 (40401004)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: プロスタノイド受容体 / EP4受容体 / 酪酸 / ヒスタミン / IL-4 / 大腸癌 / ２型免疫 / PGE2 / 結腸癌 / 薬理学 / 薬学

研究成果の概要

腸内細菌叢が産生する酪酸、ヒスタミンやインターロイキン(IL)-4などの２型免疫反応を担う生理活性物質についてヒト結腸癌HCA-7細胞株を用いて検討したところ、酪酸そしてIL-4やヒスタミンは、プロスタグランジンE2刺激によるEP4受容体情報伝達系活性化を抑制することを明らかとした。酪酸やヒスタミン、そしてIL-4は、メカニズムこそ異なるが、EP4受容体の発現を抑制し、大腸癌悪性化シグナルを減弱させる可能性を明らかにできた。すなわち恒常性を維持するために必要な酪酸、そして2型免疫系細胞の産生するヒスタミンやIL-4などの生理活性物質は、大腸癌に対して改善効果を有する可能性が強く示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、短鎖脂肪酸を栄養学的側面からではなく本有的な生理活性物質としてとらえ、その癌制御作用の解析と共に、２型免疫を担う生理活性物質について、EP4受容体系への影響を中心に考究し、ホメオスタシス破綻時における大腸癌の発症そして改善の分子メカニズムを明らかにすべく取り組んだ。その結果、恒常性を維持するために必要な酪酸、そして２型免疫系細胞の産生するIL－4やヒスタミンなどの生理活性物質は、大腸癌に対して改善効果を有する可能性が強く示唆された。本研究により大腸癌発症機構の最初期を抑制できる可能性を示せたことで、これまでとは異なる新たな側面からの治療・予防薬の開発に繋げることができると考えている。

研究成果

• [国際共同研究] The University of Arizona(米国)
• [国際共同研究] The University of Arizona(米国)
• [国際共同研究] The University of Arizona(米国)
• [雑誌論文] Short chain fatty acid butyrate uptake reduces expressions of prostanoid EP4 receptors and their mediation of cyclooxygenase-2 induction in HCA-7 human colon cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurata Naoki、Tokashiki Natsumi、Fukushima Keijo、Misao Takaya、Hasuoka Nanae、Kitagawa Kana、Mashimo Masato、Regan John W.、Murayama Toshihiko、Fujino Hiromichi
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 853 ページ: 308-315
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.04.014
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of Royal Jelly and Brazilian Green Propolis on the Signaling for Histamine H₁ Receptor and Interleukin-9 Gene Expressions Responsible for the Pathogenesis of the Allergic Rhinitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shaha Aurpita、Mizuguchi Hiroyuki、Kitamura Yoshiaki、Fujino Hiromichi、Yabumoto Masami、Takeda Noriaki、Fukui Hiroyuki
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 9 ページ: 1440-1447
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00325
  • NAID: 130007480014
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2018-09-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular density-dependent increases in HIF-1α compete with c-Myc to down-regulate human EP4 receptor promoter activity through Sp-1-binding region (2018)
  • 著者名/発表者名: Seira N, Yamagata K, Fukushima K, Araki Y, Kurata N, Yanagisawa N, Mashimo M, Nakamura H, Regan JW, Murayama T, Fujino H
  • 雑誌名: Pharmacol Res Perspect 巻: 6 号: 6
  • DOI: 10.1002/prp2.441
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of wild grape on the signaling of histamine H₁ receptor gene expression responsible for the pathogenesis of allergic rhinitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Islam Rezwanul、Mizuguchi Hiroyuki、Shaha Aurpita、Nishida Kohei、Yabumoto Masami、Ikeda Hisashi、Fujino Hiromichi、Kitamura Yoshiaki、Fukui Hiroyuki、Takeda Noriaki
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: 65 号: 3.4 ページ: 242-250
  • DOI: 10.2152/jmi.65.242
  • NAID: 130007495826
  • ISSN: 1343-1420, 1349-6867
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitrosonifedipine, a photodegradation product of nifedipine, suppresses pharmacologically induced aortic aneurysm formation (2018)
  • 著者名/発表者名: Imanishi Masaki、Izawa-Ishizawa Yuki、Sakurada Takumi、Kohara Yusuke、Horinouchi Yuya、Sairyo Eriko、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Chuma Masayuki、Fukushima Keijo、Ikeda Yasumasa、Fujino Hiromichi、Yoshizumi Masanori、Tsuchiya Koichiro、Tamaki Toshiaki、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 102 号: 5-6 ページ: 287-299
  • DOI: 10.1159/000492577
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Irinotecan-induced neutropenia is reduced by oral alkalization drugs: analysis using retrospective chart reviews and the spontaneous reporting database (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamano Hirofumi、Mitsui Marin、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Nimura Takahiro、Okada Naoto、Fukushima Keijo、Imanishi Masaki、Chuma Masayuki、Horinouchi Yuya、Izawa-Ishizawa Yuki、Kirino Yasushi、Nakamura Toshimi、Teraoka Kazuhiko、Ikeda Yasumasa、Fujino Hiromichi、Yanagawa Hiroaki、Tamaki Toshiaki、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: Supportive Care in Cancer 巻: 27 号: 3 ページ: 849-856
  • DOI: 10.1007/s00520-018-4367-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renoprotective effects of a factor Xa inhibitor: fusion of basic research and a database analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi Yuya、Ikeda Yasumasa、Fukushima Keijo、Imanishi Masaki、Hamano Hirofumi、Izawa-Ishizawa Yuki、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Miyamoto Licht、Fujino Hiromichi、Ishizawa Keisuke、Tsuchiya Koichiro、Tamaki Toshiaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 10858-10858
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29008-2
  • NAID: 120006535061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Xanthine oxidase inhibition by febuxostat in macrophages suppresses angiotensin II-induced aortic fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo Masateru、Imanishi Masaki、Fukushima Keijo、Ikuto Raiki、Murai Yoichi、Horinouchi Yuya、Izawa-Ishizawa Yuki、Goda Mitsuhiro、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Chuma Masayuki、Ikeda Yasumasa、Fujino Hiromichi、Tsuchiya Koichiro、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: American Journal of Hypertension 巻: 32 号: 3 ページ: 249-256
  • DOI: 10.1093/ajh/hpy157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PGE1 and E3 show lower efficacies than E2 to β-catenin-mediated activity as biased ligands of EP4 prostanoid receptors (2017)
  • 著者名/発表者名: Araki Yumi、Suganami Akiko、Endo Suzu、Masuda Yuta、Fukushima Keijo、Regan John W.、Murayama Toshihiko、Tamura Yutaka、Fujino Hiromichi
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 591 号: 22 ページ: 3771-3780
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12878
  • NAID: 130007900719
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-cancer Effects of MW-03, a Novel Indole Compound, by Inducing 15-Hydroxyprostaglandin Dehydrogenase and Cellular Growth Inhibition in the LS174T Human Colon Cancer Cell Line (2017)
  • 著者名/発表者名: Seira Naofumi、Yanagisawa Naoki、Suganami Akiko、Honda Takuya、Wasai Makiko、Regan John W.、Fukushima Keijo、Yamaguchi Naoto、Tamura Yutaka、Arai Takayoshi、Murayama Toshihiko、Fujino Hiromichi
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 40 号: 10 ページ: 1806-1812
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00458
  • NAID: 130006110584
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hydrocortisone administration was associated with improved survival in Japanese patients with cardiac arrest. (2017)
  • 著者名/発表者名: 48)Niimura T, Zamami Y, Koyama T, Izawa-Ishizawa Y, Miyake M, Koga T, Harada K, Ohshima A, Imai T, Kondo Y, Imanishi M, Takechi K, Fukushima K, Horinouchi Y, Ikeda Y, Fujino H, Tsuchiya K, Tamaki T, Hinotsu S, Kano MR, Ishizawa K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 17919-17919
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17686-3
  • NAID: 120006535027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ヒト結腸がんHCA-7細胞においてインターロイキン4はEP4プロスタノイド受容体発現を抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 北川 加奈, 濱口 綾花, 間下 雅士, Regan John W., 福島 圭穣, 藤野 裕道
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] PGE2代謝物 15-keto-PGE2はバイアスアゴニストとしてEP2およびEP4プロスタノイド受容体に作用する (2020)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 すず, 妹尾 香奈穂, 鷹野 晴美, 荒木 祐美, Regan John W., 福島 圭穣, 藤野 裕道
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] inteinシステムを用いたプロスタノイドEP4受容体の局在解析を目指して (2020)
  • 著者名/発表者名: 杉山 学, 大西 朗人, 森崎 巧也, 重永 章, 福島 圭穣, 大高 章, 藤野 裕道
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] アラキドン酸による神経毒性作用を緩和する有効な生理活性脂質としてのプラズマローゲン種の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山際 菜月, 小林 春花, 福島 圭穣, 岡林 春花, 川村 純, 琴浦 聡, 藤野 裕道
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] 抗ヒスタミン薬による大腸がん誘発への有害事象の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 増田 雄大, 松本 聖加, 松本 礼, 福島 圭穣, 藤野 裕道
  • 学会等名: 第26回日本免疫毒性学会学術年会
• [学会発表] 大腸の恒常性維持および癌発症とEP4受容体発現調節機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤野 裕道
  • 学会等名: 第18回生命科学研究会
• [学会発表] HIF-1α and c-Myc oppositely regulate human EP4 receptor promoter activity in human colon cancer HCA-7 cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: 山形 一行, 清良 尚史, 福島 圭穣, 荒木 裕美, 倉田 直希, 柳澤 直樹, 間下 雅士, 中村 浩之, REGAN W. John, 村山 俊彦, 藤野 裕道．
  • 学会等名: 第92会日本薬理学会年会
• [学会発表] Hypoxia inducible factor-1alpha regulates human EP4 receptor expression by binding to specificity protein-1. (2018)
  • 著者名/発表者名: Naofumi Seira, Kazuyuki Yamagata, Keijo Fukushima, Yumi Araki, Naoki Kurata, Naoki Yanagisawa, Masato Mashimo, Hiroyuki Nakamura, John W. Regan, Toshihiko Murayama, Hiromichi Fujino.
  • 学会等名: The 3rd Chiba University-Mahidol University Joint Symposium on Pharmaceutical Sciences
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PGE1 and E3 show lower efficacies than E2 to beta-catenin-mediated activity as biased ligands of EP4 prostanoid receptors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Fujino, Yumi Araki, Akiko Suganami, Suzu Endo, Harumi Takano, Yuta Masuda, Keijo Fukushima, John W. Regan, Toshihiko Murayama, Yutaka Tamura.
  • 学会等名: 8th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Renoprotective effects of edoxaban, a factor Xa inhibitor． (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuya Horinouchi, Yasumasa Ikeda, Keijo Fukushima, Masaki Imanishi, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshito Zamami, Hiromichi Fujino, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology,
  • 国際学会
• [学会発表] Search for drugs that attenuate the anti tumor effect of bevacizumab using adverse event database. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshito Zamami, Yuki Izawa-Ishizawa, Kenshi Takechi, Masaki Imanishi, Keijo Fukushima, Yuya Horinouchi, Yasumasa Ikeda, Hiromichi Fujino, Toshiaki Tamaki, Keisuke Ishizawa.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology,
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト結腸がんHCA-7 細胞における酪酸によるEP4 受容体発現系への影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡嘉敷 夏海, 倉田 直希, 三竿 顕也, 荒木 祐美, 清良 尚史, 山際 菜月, 杉山 学, 福島 圭穣, REGAN John W, 村山 俊彦, 藤野 裕道
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] ドラッグリポジショニング手法を用いた心肺蘇生後脳症治療薬の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 新村 貴博, 座間味 義人, 石澤 有紀, 今西 正樹, 武智 研志, 福島 圭穣, 堀ノ内 裕也, 池田 康将, 藤野 裕道, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃, 石澤 啓介
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 関節リウマチ治療薬を対象とした有害事象自発報告データベースFAERSを用いた感染症リスクの比較 (2018)
  • 著者名/発表者名: 福島 圭穣，市川 和哉，上野 崇宏，稲垣 孝行，宮川 泰宏，千﨑 康司，藤野 裕道，山田 清文
  • 学会等名: 第256回徳島医学会学術集会
• [学会発表] PGE1とPGE3のバイアス性と癌抑制機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 荒木 祐美，菅波 晃子，遠藤すず，水口 博之，福島 圭穣，REGAN John W，村山 俊彦，田村 裕，藤野 裕道
  • 学会等名: 第56回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
• [学会発表] EP4 prostanoid receptor expression by HIF-1a in human colon cancer HCA-7 cell line (2017)
  • 著者名/発表者名: Naofumi Seira, Hiromichi Fujino, Sho Otake, John W. Regan, Hiroki Takahashi, Toshihiko Murayama
  • 学会等名: 2nd World Congress of Cancer Research & Therapy
  • 国際学会
• [図書] 薬系薬理学書 （分担）２章 薬物作用の基本（２．１ 薬の作用様式（薬理作用），２．２ 細胞情報伝達系と受容体） (2018)
  • 著者名/発表者名: 立川 英一、田野中 浩一、弘瀬 雅教 （分担）藤野 裕道
  • 総ページ数: 742
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524403295