CKD病態形成におけるポドサイトMEF-p53ネットワークの分子基盤と治療応用

• 研究課題/領域番号: 17K08309
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: スイコ メリー・アン・ソテン 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 助教 (20363525)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: p53 / podocyte / CKD / MEF / モデルマウス / ポドサイト / 抗体 / FSGS / ノックアウトマウス / 薬理学 / 慢性腎疾患

研究成果の概要

本研究では, 主として，podocyte 機能における p53 の役割の解明を行うことし, in vitro およびin vivoモデルでの種々の検討を行なった. in vitroモデルでの検討の結果，Podocyte に分化させたマウス podocyte 細胞株(MPC-5)に 対するp53 安定化剤Nutlin-3α の処理は，p53 の標的遺伝子である p21 およびpodocyte の機能遺伝子の発現量を有意に上昇させた.一方， in vivoでは，ネフリン障害型ネフローゼ症候群モデルマウスの作製に成功したが，p53のKOマウスによって病態に変化は認められなかった．

研究成果の学術的意義や社会的意義

CKDは糖尿病性腎症や遺伝性の腎障害に分類されるが，これらをあわせた患者数は極めて多い．回復の見込みのある急性腎臓病の場合と異なり，CKDに対する有効な治療法は未だ開発されておらず，末期罹患患者は人工透析や腎移植を余儀なくされている．本研究の遂行は「CKDが転写因子p53のネットワークの異常に伴う疾患である」という極めてシンプルかつ新規性あるモデルの提唱に直結しており，新規治療標的としての有用性という観点からも極めて意義深い．特に，p53が癌のみならず腎臓病の治療標的となり得るという知見は既に開発されている様々なp53活性化剤の適応拡大にも繋がる可能性もあり，極めて有用な情報となりうる．

研究成果

• [国際共同研究] Washington University School of Medicine(米国)
• [雑誌論文] Azithromycin Inhibits Constitutive Airway Epithelial Sodium Channel Activation <i>in Vitro</i> and Modulates Downstream Pathogenesis <i>in Vivo</i> (2020)
  • 著者名/発表者名: Haruka Fujikawa, Taise Kawakami, Ryunosuke Nakashima, Aoi Nasu, Shunsuke Kamei, Hirofumi Nohara, Yuka Eto, Keiko Ueno-Shuto, Toru Takeo, Naomi Nakagata, Mary Ann Suico, Hirofumi Kai, Tsuyoshi Shuto.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 43 号: 4 ページ: 725-730
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-01091
  • NAID: 130007825345
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2020-04-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Melinjo seed extract increases adiponectin multimerization in physiological and pathological conditions. (2020)
  • 著者名/発表者名: K. Oniki, T. Kawakami, A. Nakashima, K. Miyata, T. Watanabe, H. Fujikawa, R. Nakashima, A. Nasu, Y. Eto, N. Takahashi, H. Nohara, M. Ann Suico, S. Kotani, Y. Obata, Y. Sakamoto, Y. Seguchi, J. Saruwatari, T. Imafuku, H. Watanabe, T. Maruyama, H. Kai, T. Shuto
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 10 号: 1 ページ: 4313-4313
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61148-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trimerization and genotype-phenotype correlation of COL4A5 mutants in Alport syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamura Misato、Yamamura Tomohiko、Omachi Kohei、Suico Mary Ann、Nozu Kandai、Kaseda Shota、Kuwazuru Jun、Shuto Tsuyoshi、Iijima Kazumoto、Kai Hirofumi
  • 雑誌名: Kidney International Reports 巻: - 号: 5 ページ: 718-726
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2020.01.008
  • NAID: 120006818746
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 遺伝性腎炎アルポート症候群の原因タンパク質Type IV collagen α3α4α5の三量体形成を標的とした治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大町 紘平、Suico Mary Ann、首藤 剛、甲斐 広文
  • 雑誌名: 生化学 巻: 91 号: 3 ページ: 413-417
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2019.910413
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2019-06-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Auto-measure emphysematous parameters and pathophysiological gene expression profiles in experimental mouse models of acute and chronic obstructive pulmonary diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakashima R, Kamei S, Nohara H, Fujikawa H, Maruta K, Kawakami T, Eto Y, Takahashi N, Suico M.A., Takeo T, Nakagawa N, Kai H, Shuto T.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 140 号: 2 ページ: 113-119
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.01.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transthyretin Amyloid Fibril Disrupting Activities of Extracts and Fractions from Juglans mandshurica Maxim. var. cordiformis (Makino) Kitam. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chaudhary N., Sasaki, R., Shuto, T., Watanabe, M., Kawahara, T., Suico, M.A., Yokoyama, T., Mizuguchi, M., Kai, H., Devkota, H.
  • 雑誌名: Molecules 巻: 24 号: 3 ページ: 500-500
  • DOI: 10.3390/molecules24030500
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Taurine Inhibits TRPV-Dependent Activity to Overcome Oxidative Stress in <i>Caenorhabditis elegans</i> (2018)
  • 著者名/発表者名: Moriuchi M, Nakano Y, Tsurekawa Y, Piruzyan M, Matsuyama S, Nohara H, Suico MA, Shuto T, Kai H.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 11 ページ: 1672-1677
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00370
  • NAID: 40021701358
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2018-11-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mild electrical stimulation with heat shock reduces inflammatory symptoms in the imiquimod-induced psoriasis mouse model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsurekawa Y, Morita M, Suico MA, Moriuchi M, Nakano Y, Piruzyan M, Takada M, Fukami S, Shuto T, Kai H.
  • 雑誌名: Experimental Dermatology 巻: 27 号: 10 ページ: 1092-1097
  • DOI: 10.1111/exd.13720
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A split-luciferase-based trimer formation assay as a high-throughput screening platform for therapeutics in Alport syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Kohei Omachi, Misato Kamura, Keisuke Teramoto, Haruka Kojima, Tsubasa Yokota, Shota Kaseda, Jun Kuwazuru, Ryosuke Fukuda, Kosuke Koyama, Shingo Matsuyama, Keishi Motomura, Tsuyoshi Shuto, Mary Ann Suico and Hirofumi Kai.
  • 雑誌名: Cell Chem Biol. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 634-643.e4
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2018.02.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] STAT3 inhibition attenuates the progressive phenotypes of Alport syndrome mouse model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokota T, Omachi K, Suico MA, Kamura M, Kojima H, Fukuda R, Motomura K, Teramoto K, Kaseda S, Kuwazuru J, Takeo T, Nakagata N, Shuto T, Kai H.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 33(2) 号: 2 ページ: 214-223
  • DOI: 10.1093/ndt/gfx246
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bromide supplementation exacerbated the renal dysfunction, injury and fibrosis in a mouse model of Alport syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokota T, Omachi K, Suico MA, Kojima H, Kamura M, Teramoto K, Kaseda S, Kuwazuru J, Shuto T, Kai H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12(9) 号: 9 ページ: e0183959-e0183959
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0183959
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term treatment with EGFR inhibitor erlotinib attenuates renal inflammatory cytokines but not nephropathy in Alport syndrome mouse model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Omachi K, Miyakita R, Fukuda R, Kai Y, Suico MA, Yokota T, Kamura M, Shuto T, Kai H.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 952-960
  • DOI: 10.1007/s10157-017-1386-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Roles and regulations of the ETS transcription factor ELF4/MEF. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suico MA, Shuto T, Kai H.
  • 雑誌名: J Mol Cell Biol. 巻: 印刷中 ページ: 168-177
  • DOI: 10.1093/jmcb/mjw051
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 慢性閉塞性肺疾患モデルに対する甲状腺ホルモン（T3）経気管投与の影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋 宜暉、藤川 春花、中嶋 竜之介、江藤 結花、那須 葵、Marry Ann Suico、甲斐 広文、首藤 剛
  • 学会等名: 第11回 トランスポーター研究会九州部会
• [学会発表] メリンジョ種子抽出物（MSE）による慢性閉塞性肺疾患モデルマウスの肺病態抑制作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 那須 葵、川上 太聖、藤川 春花、中嶋 竜之介、江藤 結花、野原 寛文、鬼木 健太郎、Mary Ann Suico、猿渡 淳二、甲斐 広文、首藤 剛
  • 学会等名: 第11回 トランスポーター研究会九州部会
• [学会発表] Alport 症候群におけるコラーゲン受容体 discoidin domain receptor 2の機能解明に向けた基礎的検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三宮 裕也、加世田 将大、嘉村 美里、桑水流 淳、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 第72回 日本薬理学会西南部会
• [学会発表] メリンジョ種子抽出物（MSE）による慢性閉塞性肺疾患モデルマウスの肺病態抑制作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 那須 葵、川上 太聖、藤川 春花、中嶋 竜之介、江藤 結花、野原 寛文、鬼木 健太郎、Mary Ann Suico、猿渡 淳二、甲斐 広文、首藤 剛
  • 学会等名: 第72回 日本薬理学会西南部会
• [学会発表] 慢性閉塞性肺疾患モデルに対する甲状腺ホルモン（T3）経気管投与の影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋 宜暉、藤川 春花、中嶋 竜之介、江藤 結花、那須 葵、Marry Ann Suico、甲斐 広文、首藤 剛
  • 学会等名: 第36回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] COPDモデルマウスに対する甲状腺ホルモン経気管投与の影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋 宜暉、藤川 春花、中嶋 竜之介、江藤 結花、那須 葵、Marry Ann Suico、甲斐 広文、首藤 剛
  • 学会等名: 第83回日本呼吸器学会・日本結核病学会 日本サルコイドーシス/肉芽腫性疾患学会 九州支部 秋季学術講演会
• [学会発表] Drug discovery for Alport Syndrome by screening of natural products library (2019)
  • 著者名/発表者名: Mary Ann Suico, Jun Kuwazuru, Kohei Omachi, Misato Kamura, Tsuyoshi Shuto, Hirofumi Kai
  • 学会等名: 第19回次世代創薬研究者養成塾ポスターフェス2019
• [学会発表] 各種アミロイドーシスに対するアミロイドブレーカーの探索研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 亮子、寺西 ゆり子、帖佐 圭佑、植田 光晴、橋本 那美、山縣 章正、中野 義雄、福島 友太朗、小澤 享子、Mary Ann Suico、首藤 剛、安東 由喜雄、甲斐 広文
  • 学会等名: 第19回次世代創薬研究者養成塾ポスターフェス2019
• [学会発表] 遺伝性腎炎Alport症候群に対する代謝異常の改善を企図したmetforminの効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加世田 将大、大町 紘平、横田 翼、嘉村 美里、寺本 啓祐、小嶋 遥、桑水流 淳、大槻 純男、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 第27回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [学会発表] 閉塞性肺疾患と亜鉛の意外な関係性～亜鉛トランスポーターの観点から (2019)
  • 著者名/発表者名: 首藤 剛、亀井 竣輔、Mary Ann Suico、甲斐 広文
  • 学会等名: 第19回日本抗加齢医学会総会
• [学会発表] Therapeutic potential of metformin in novel COPD mouse model with diffuse-type emphysema (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryunosuke Nakashima, Hirofumi Nohara, Shunsuke Kamei, Haruka Fujikawa, Kasumi Maruta, Taisei Kawakami, Yuka Eto, Noriki Takahashi, Aoi Nasu, Mary-Ann Suico, Hirofumi Kai, Tsuyoshi Shuto
  • 学会等名: ASCB|EMBO 2019 meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Development of a high-throughput screening system to evaluate nephrin expression on plasma membrane (2019)
  • 著者名/発表者名: Misato Kamura
  • 学会等名: American Society of Nephrology (ASN) kidney week 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Recent progress on high throughput screening-based search for therapeutic reagents against Alport syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Kai, Mary Ann Suico, Tsuyoshi Shuto, Misato Kamura, Jun Kuwazuru, Haruka Kojima, Kohei Omachi
  • 学会等名: The 2019 International workshop on Alport Syndrome
  • 国際学会
• [学会発表] Mild electrical stimulation with heat shock attenuates the skin inflammation in mouse model of psoriasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yu Tsurekawa
  • 学会等名: 24th World Congress of Dermatology Milan 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Adriamycin誘導性ネフローゼ症候群モデルに対する微弱パルス電流及び温熱同時印加の効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺本 啓祐、連川 雄、嘉村 美里、加世田 将大、小嶋 遥、桑水流 淳、大町 紘平、横田 翼、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 日本薬学会 第139年会
• [学会発表] Alport症候群に対する新規治療法としてのMetforminの有用性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 加世田 将大、大町 紘平、横田 翼、嘉村 美里、寺本 啓祐、桑水流 淳、大槻 純男、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 第35回日本薬学会 九州支部大会
• [学会発表] 抗ネフリン抗体を用いた新規糸球体硬化モデルの確立に向けた基礎的検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 桑水流 淳、大町 紘平、嘉村 美里、寺本 啓祐、加世田 将大、Mary Ann Suico、首藤 剛、川島 永子、内藤 正吉、甲斐 広文
  • 学会等名: 第35回日本薬学会 九州支部大会
• [学会発表] Adriamycin誘導性ネフローゼ症候群モデルに対する微弱パルス電流及び温熱同時印可の効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺本 啓祐、連川 雄、嘉村 美里、加世田 将大、小嶋 遥、桑水流 淳、大町 紘平、横田 翼、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 第71回日本薬理学会 西南部会
• [学会発表] アンメット・メディカル・ニーズの高い難治性疾患に対する創薬研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 首藤 剛、Mary Ann Suico、甲斐 広文
  • 学会等名: 第22回天然薬物の開発と応用シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 抗糖尿病薬Metforminによる糸球体腎炎に対する保護効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 加世田 将大
  • 学会等名: 第17回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2018
• [学会発表] A split-luciferase-based trimer formation assay as a high-throughput screening platform for therapeutics in Alport syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Mary Ann Suico, Kohei Omachi, Misato Kamura, Keisuke Teramoto, Haruka Kojima, Tsubasa Yokota, Shota Kaseda, Jun Kuwazuru, Tsuyoshi Shuto, Hirofumi Kai
  • 学会等名: WCP2018 KYOTO
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of inhibition of GRFR and STAT3 signals on renal phenotypes of Alport syndrome mouse model (2017)
  • 著者名/発表者名: Mary Ann Suico, Tsubasa Yokota, Kohei Omachi, Misato Kamura, Haruka Kojima, Jun Kuwazuru, Tsuyoshi Shuto, Hirofumi Kai
  • 学会等名: 第34回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] 寺本 啓祐、大町 紘平、横田 翼、嘉村 美里、連川 雄、加世田 将大、小嶋 遥、桑水流 淳、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文 (2017)
  • 著者名/発表者名: Adriamycin誘導性腎障害モデルに対する微弱パルス電流及び温熱同時印加の効果
  • 学会等名: 第34回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] Metforminによる進行性子宮体腎炎に対する保護効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加世田 将大、大町 紘平、桑水流 淳、横田 翼、嘉村 美里、寺本 啓祐、小嶋 遥、Mary Ann Suico、首藤 剛、大槻 純男、甲斐 広文
  • 学会等名: 第39回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
• [学会発表] Adriam誘導性腎障害モデルに対する微弱パルス電流・温熱同時印加の影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺本 啓祐、大町 紘平、横田 翼、嘉村 美里、連川 雄、加世田 将大、小嶋 遥、桑水流 淳、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 第10回 トランスポーター研究会九州部会
• [学会発表] 代謝異常の改善を企図した遺伝性腎疾患アルポート症候群に対する新規治療法の確立 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加世田 将大、大町 紘平、横田 翼、嘉村 美里、寺本 啓祐、小嶋 遥、桑水流 淳、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 第10回 トランスポーター研究会九州部会
• [学会発表] Adriamycin 誘導性腎障害モデルに対する微弱パルス電流・温熱同時印加の影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺本 啓祐、大町 紘平、横田 翼、嘉村 美里、連川 雄、加世田 翔太、小嶋 遥、桑水 流淳、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 第12回トランスポーター研究会年会
• [学会発表] がん抑制遺伝子 p53 の podocyte における役割と podocyte 障害性腎症への関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 嘉村 美里、大町 紘平、横田 翼、寺本 啓祐、小嶋 遥、桑水流 淳、福田 亮介、Suico Mary Ann、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 第５２回小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] High throughput screening system of type IV collagen α 345 trimer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohei Omachi, Misato Kamura, Keisuke Teramoto, Haruka Kojima, Tsubasa Yokota, Shota Kaseda, Jun Kuwazuru, Mary Ann Suco, Tsuyoshi Shuto, Hirofumi Kai
  • 学会等名: 第５２回小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] STAT3阻害はアルポート症候群の腎病態進展を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 横田 翼、大町 紘平、福田 亮介、Suico Mary Ann、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 第６０回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] アルポート症候群 原因タンパク質 α345(IV) 三量体形成の HTS 評価系の確立と治療応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大町 紘平、寺本 啓祐、嘉村 美里、Suico Mary Ann、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 第６０回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] p53のpodocyteにおける役割とpodocyte障害性腎症への関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 嘉村 美里、大町 紘平、横田 翼、寺本 啓祐、加世田 将大、小嶋 遥、福田 亮介、Suico Mary Ann、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 第６０回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] アンジオテンシンII受容体拮抗薬による遺伝性腎疾患アルポート症候群の治療効果メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加世田 将大、大町 紘平、Suico Mary Ann、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 第６０回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] CLARIFY THE INTRACELLULAR STRESS RESPONSE IN EARLY-STAGE ALPORT SYNDROME AND ESTABLISH AN EVALUATION SYSTEM FOR INTRACELLULAR REGULATION OF COL4A5 (2017)
  • 著者名/発表者名: K. OMACHI, K. TERAMOTO, M. KAMURA, H. KOJIMA, T. YOKOTA, M.A. SUICO, T. SHUTO, H. KAI
  • 学会等名: 17th Congress of the International Pediatoric Nephrology Association (IPNA)
  • 国際学会
• [備考] 熊本大学大学院薬学教育部 遺伝子機能応用学研究室
  • URL: http://molmed730.org/index.html