うつ治療標的としての海馬成熟神経の機能調節とその意義の解明

• 研究課題/領域番号: 17K08316
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 瀬木 恵里 東京理科大学, 基礎工学部生物工学科, 准教授 (70378628)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 抗うつ治療 / 海馬 / 神経成熟 / 神経新生 / 神経栄養因子 / うつ病 / 成熟神経 / うつ治療 / ACTH / 歯状回 / デスモプラキン

研究成果の概要

海馬成熟神経の興奮性増大やシナプス機能変化を含む「脱成熟」機能変化は海馬での神経新生と協調して、うつ治療効果に寄与するという仮説を立て、海馬機能調節やうつ治療に関わる標的の同定を目指した。
１）抗うつ治療モデルの電気けいれん刺激は、新生した神経の生存や分化は促進する一方で成熟過程は抑制した。２）副腎皮質刺激ホルモン長期投与による治療抵抗性うつモデルでは、海馬での神経栄養因子BDNFの発現誘導の抑制が起きた。３）うつ治療による海馬成熟神経の下流シグナルを探索する目的で、うつ治療により発現が減少する神経栄養因子NT-3の関与について検討した。NT-3は神経成熟を促進する働きがあることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これらの結果から、うつ治療により、海馬成熟神経と神経新生は協調して、歯状回を興奮性の高い性質へと変化させていること、また海馬でのBDNF発現増加が抗うつ様行動に重要な役割を持つこと、また脱成熟に関わる分子として、NT-3の新たな役割を示唆することができた。これらの成果は、海馬での抗うつ治療シグナルの同定と新たな治療標的の探索に貢献する。

研究成果

• [雑誌論文] Predominant role of serotonin at the hippocampal mossy fiber synapse with redundant monoaminergic modulation (2020)
  • 著者名/発表者名: Katsunori Kobayashi, Yasunori Mikahara, Yuka Murata, Daiki Morita, Sumire Matsuura, Eri Segi-Nishida, Hidenori Suzuki
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 4 ページ: 101025-101025
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effect of electroconvulsive seizure on survival, neuronal differentiation, and expression of the maturation marker in the adult mouse hippocampus (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno Miyuki、Sugimoto Mami、Ohtsubo Keisuke、Sakai Naoto、Endo Akane、Shikano Kisako、Imoto Yuki、Segi‐Nishida Eri
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 149 号: 4 ページ: 488-498
  • DOI: 10.1111/jnc.14691
  • 査読あり
• [雑誌論文] Search for factors contributing to resistance to the electroconvulsive seizure treatment model using adrenocorticotrophic hormone-treated mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Yurika、Segi-Nishida Eri
  • 雑誌名: Pharmacology Biochemistry and Behavior 巻: 186 ページ: 172767-172767
  • DOI: 10.1016/j.pbb.2019.172767
  • 査読あり
• [雑誌論文] Competition for Mitogens Regulates Spermatogenic Stem Cell Homeostasis in an Open Niche (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitadate Y., Jorg DJ., Tokue M,. Maruyama A., Ishikawa R., Tsuchiya S., Segi-Nishida E., Nakagawa T., Uchida A., Kimura-Yoshida C., Mizuno S., Sugiyama F., Azami T., Ema M., Noda C., Kobayashi S., Matsuo I., Kanai Y., Nagasawa T., Sugimoto Y., Takahashi S., Simons BD., Yoshida S.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 24 号: 1 ページ: 79-92
  • DOI: 10.1016/j.stem.2018.11.013
  • NAID: 120007128265
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Innate Immune Receptors TLR2/4 Mediate Repeated Social Defeat Stress-Induced Social Avoidance through Prefrontal Microglial Activation (2018)
  • 著者名/発表者名: Nie Xiang、Kitaoka Shiho、Tanaka Kohei、Segi-Nishida Eri、Imoto Yuki、Ogawa Atsubumi、Nakano Fumitake、Tomohiro Ayaka、Nakayama Kazuki、Taniguchi Masayuki、Mimori-Kiyosue Yuko、Kakizuka Akira、Narumiya Shuh、Furuyashiki Tomoyuki
  • 雑誌名: Neuron 巻: 99 号: 3 ページ: 464-479
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2018.06.035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of tissue inhibitor of metalloproteinases and matrix metalloproteinases in the ischemic brain of photothrombosis model mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirono J, Sanaki H, Kitada K, Sada H, Suzuki A, Lie LK, Segi-Nishida E, Nakagawa K, Hasegawa H.
  • 雑誌名: Neuroreport 巻: 29 号: 3 ページ: 174-180
  • DOI: 10.1097/wnr.0000000000000946
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid and stable changes in maturation-related phenotypes of the adult hippocampal neurons by electroconvulsive treatment (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuki Imoto, Eri Segi-Nishida, Hidenori Suzuki and Katsunori Kobayashi
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 10 号: 1 ページ: 8-8
  • DOI: 10.1186/s13041-017-0288-9
  • NAID: 120006353871
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Effect of Serotonin-Targeting Antidepressants on Neurogenesis and Neuronal Maturation of the Hippocampus Mediated via 5-HT1A and 5-HT4 Receptors (2017)
  • 著者名/発表者名: Segi-Nishida Eri
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 11 ページ: 142-142
  • DOI: 10.3389/fncel.2017.00142
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 電気けいれん刺激による海馬神経の成熟制御：精神疾患の新たな治療戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: Segi-Nishida Eri、Imoto Yuki、Kobayashi Katsunori
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 150 号: 5 ページ: 218-222
  • DOI: 10.1254/fpj.150.218
  • NAID: 130006198411
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 査読あり
• [雑誌論文] うつ治療の分子機構解明から創発的な治療戦略をめざす (2017)
  • 著者名/発表者名: 瀬木（西田）恵里
  • 雑誌名: 理大科学フォーラム 巻: 34 ページ: 4-7
  • オープンアクセス
• [学会発表] The effect of electroconvulsive seizure on survival, neuronal differentiation, and late maturation in adult mouse hippocampus (2020)
  • 著者名/発表者名: 瀬木（西田）恵里
  • 学会等名: 第16回成体脳ニューロン新生懇談会
• [学会発表] The influences of early life stress in emotional behaviors and hippocampal differentiation in adolescence. (2019)
  • 著者名/発表者名: Segi-Nishida E, Nanno S., Akuhara T., Nishiyama A
  • 学会等名: Congress Asian Collage of Neuropsychopharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] 幼少期ストレスが青年期の行動や海馬機能に及ぼす影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 瀬木（西田）恵里、南野 沙良、悪原大雅、西山 明香里
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] 海馬における接着関連因子デスモプラキンの役割探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 遠藤茜、大坪佳右、小林克典、古屋敷智之、瀬木（西田）恵里
  • 学会等名: 第９２回日本薬理学会年会
• [学会発表] The role of desmoplakin in the mature dentate gyrus of the mouse hippocampus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Segi-Nishida E., Ohtsubo K.
  • 学会等名: World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] 抗うつ治療による海馬歯状回でのデスモプラキン発現変化と機能調節 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大坪佳右、瀬木（西田）恵里
  • 学会等名: 第４１回日本神経科学大会
• [学会発表] 抗うつ治療によるマウス海馬神経の分化・成熟への影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 瀬木（西田）恵里、上野美由紀
  • 学会等名: 第47回日本神経精神薬理学会合同年会
• [備考] 東京理科大学基礎工学部生物工学科 瀬木研究室
  • URL: https://eriseginishida.wixsite.com/segi-lab-tokyosci
• [備考] 東京理科大学基礎工学部生物工学科 教員プロフィール 瀬木（西田）恵里
  • URL: https://www.tus.ac.jp/fac_grad/p/index.php?6b43
• [備考] 東京理科大学 教員プロフィール
  • URL: https://www.tus.ac.jp/fac_grad/p/index.php?6b43
• [備考] 東京理科大学 RIDAI研究情報データベース
  • URL: https://www.tus.ac.jp/ridai/doc/ji/RIJIA01Detail.php?act=pos&kin=ken&diu=6b43