硫化水素及びポリサルファイドの生理機能

• 研究課題/領域番号: 17K08331
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 山陽小野田市立山口東京理科大学 (2019-2020); 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター (2017-2018)
• 研究代表者: 木村 英雄 山陽小野田市立山口東京理科大学, 薬学部, 教授 (30321889)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 硫化水素 / ポリサルファイド / TRPA1チャネル / 神経伝達調節 / 過硫化 / 海馬長期増強 / 3MST / 統合失調症 / ノックアウトラット / 亜硫酸 / 神経保護作用 / ３MST / TRPA1 / 記憶 / 一酸化窒素 / 質量分析 / 蛍光プローブ / 阻害剤 / シグナル分子 / 酸化還元

研究成果の概要

3MSTは硫化水素（H2S）とポリサルファイド（H2Sn）とを生合成する。H2Snは標的タンパクのcysteine残基を過硫化し、一方、H2Sは、細胞内にある比率で存在する酸化されたcysteine残基、すなわちCys-SOHなどを過硫化（Cys-SSH）することにより過硫化されたcysteine残基、すなわち結合型イオウ量が増加する。3MST活性によってこれら過硫化されたタンパクが増加することを3MST-KOマウスを使って証明した。TRPチャネルの2つのシステイン残基がH2Snによって過硫化され、活性化されることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで、硫化水素（H2S）とポリサルファイド（H2Sn）による標的タンパクの活性化機構についてはよくわかっていなかった。今回、これら分子の生合成酵素である3-メルカプトピルビン酸イオウ転移酵素（３MST）ノックアウトマウスを使い、標的分子としては、TRPA1チャネルに注目して、その活性機構を明らかにした。本チャネルは血圧調節や記憶に関わるチャネルで、本研究によって、H2SやH2Snを放出する分子の開発によって血圧や記憶の改善に寄与する薬物の創生が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] LSU Health Science Center(米国)
• [雑誌論文] From neurotransmission to neuronal disorders. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hideo Kimura
  • 雑誌名: Br J Pharmacol. 巻: 178 号: 4 ページ: 747-749
  • DOI: 10.1111/bph.15354
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 生体内シグナル分子としての硫化水素とポリサルファイド (2021)
  • 著者名/発表者名: 木村英雄
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 57 ページ: 34-38
  • NAID: 130007965111
• [雑誌論文] Signalling by hydrogen sulfide and polysulfides via protein S-sulfuration. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura H.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol. 巻: 177 号: 4 ページ: 720-733
  • DOI: 10.1111/bph.14579
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hydrogen sulfide signaling in the central nervous system -Comparison with nitric oxide- (2020)
  • 著者名/発表者名: Hideo Kimura
  • 雑誌名: Br J Pharmacol. 巻: 177 号: 22 ページ: 5031-5045
  • DOI: 10.1111/bph.15246
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sulfite protects neurons from oxidative stress. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Shibuya N, Kimura H.
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 巻: 176 号: 4 ページ: 571-582
  • DOI: 10.1111/bph.14373
  • NAID: 130007812611
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Signaling by hydrogen sulfide (H2S) and polysulfides (H2Sn) in the central nervous system. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura, H.
  • 雑誌名: Neurochem Int 巻: 126 ページ: 118-125
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2019.01.027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Excess hydrogen sulfide and polysulfides production underlies a schizophrenia pathophysiology. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ide M, et al. .... Kimura H, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med. 巻: 11(12) 号: 12
  • DOI: 10.15252/emmm.201910695
  • NAID: 120007132855
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pharmacological polysulfide suppresses glucose-stimulated insulin secretion in an ATP-sensitive potassium channel-dependent manner. (2019)
  • 著者名/発表者名: 4.Shoji T, Hayashi M, Sumi C, Kusunoki M, Uba T, Matsuo Y, Kimura H, Hirota K
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 19377-19377
  • DOI: 10.1038/s41598-019-55848-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alternative pathway of H2S and polysilfides production form reaction intermediate of 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagahara N, Koike S, Nirasawa T ,Kimura H, Ogasawara Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 496 号: 2 ページ: 648-653
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.056
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery and Mechanistic Characterization of Selective Inhibitors of H2S-producing Enzyme: 3-Mercaptopyruvate Sulfurtransferase (3MST) Targeting Active-site Cysteine Persulfide (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Hanaoka, K. Sasakura, Y. Suwanai, S. Toma-Fukai, K. Shimamoto, Y. Takano, N. Shibuya, T. Terai, T. Komatsu, T. Ueno, Y. Ogasawara, Y. Tsuchiya, Y. Watanabe, H. Kimura, C. Wang, M. Uchiyama, H. Kojima, T. Okabe, Y. Urano, T. Shimizu, T. Nagano
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 40227-40227
  • DOI: 10.1038/srep40227
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of a Reversible Fluorescent Probe for Reactive Sulfur Species, Sulfane Sulfur, and its Biological Application (2017)
  • 著者名/発表者名: Takano Y, Hanaoka K, Shimamoto K, Miyamoto R, Komatsu T, Ueno T, Terai T, Kimura H, Nagano T, Urano Y
  • 雑誌名: Chem Commun 巻: 53 号: 6 ページ: 1064-1067
  • DOI: 10.1039/c6cc08372b
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 3-Mercaptopyruvate sulfurtransferase produces potential redox regularots cysteine- and glutathione-persulfide (Cys-SSH and GSSH) together with signaling molecules H2S2, H2S3 and H2S. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura, Y., Koike, S., Shibuya, N., Lefer, D., Ogasawara, Y., Kimura, H.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 10459-10459
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11004-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Analysis of endogenous H2S and H2Sn in mouse brain by high-performance liquid chromatography with fluorescence and tandem mass spectrometric detection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koike, S., Kawamura, K., Kimura, Y., Shibuya, N., Kimura, H., Ogasawara, Y.
  • 雑誌名: Free Rad. Biol. Med. 巻: 113 ページ: 355-362
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.10.346
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hydrogen sulfide and polysalfide signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura Hideo
  • 雑誌名: Antioxid. Redox Signal. 巻: 27 号: 10 ページ: 619-621
  • DOI: 10.1089/ars.2017.7076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polysulfides (H2Sn) produced from the interaction of hydrogen sulfide (H2S) and nitric oxide(NO) activate TRPA1 channels (2016)
  • 著者名/発表者名: R Miyamoto, S Koike, Y Takano, N Shibuya, Y Kimura, K Hanaoka, Y Urano, Y Ogasawara,H Kimura
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 45995-45995
  • DOI: 10.1038/srep45995
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 亜硫酸（H2SO3）による酸化ストレスからの神経細胞保護作用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村由佳、渋谷典広、木村英雄
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 硫化水素（H2S）およびポリサルファイド（H2Sn）によるシグナル伝達 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村英雄、渋谷典広、木村由佳、小笠原裕樹、小池伸、永原則之、長野哲雄、浦野泰照、花岡健二郎
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 生理活性物質硫化水素の産生経路 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渋谷典広、木村由佳、木村英雄
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 硫化水素（H2S）とポリサルファイド（H2Sn）による標的タンパク過硫化によるシグナル伝達 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村英雄
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] 亜硫酸（H2SO3）による酸化ストレスからの神経細胞保護効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村由佳、渋谷典広、木村英雄
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 硫化水素（H2S）およびポリサルファイド（H2Sn）によるシグナル伝達 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村英雄、渋谷典広、木村由佳、小笠原裕樹、小池 伸、永原則之、長野哲雄、浦野泰照、花野健二郎
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] Signaling molecules hydrogen sulfide, polysulfides and sulfite. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideo Kimura, Yuka Kimura, Norihiro Shibuya
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] Sulfite protects neurons from oxidative stress. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuka Kimura, Norihiro Shibuya, Hideo Kimura
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 硫化水素の産生経路と腎障害の軽減効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渋谷典広、小池 伸、木村由佳、小笠原裕樹、木村英雄
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] Hydrogen sulfide (H2S) and Polysulfides (H2Sn) Signaling Though S-sulfuration of Target Proteins (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideo Kimura
  • 学会等名: Gordon Research Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Signaling molecules hydrogen sulfide (H2S), polysulfides (H2Sn) and sulfite H2SO3. (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村英雄
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] 亜硫酸は酸化ストレスから神経細胞を保護する (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村由佳、渋谷典広、木村英雄
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] 生理活性物質硫化水素とポリサルファイドの産生と機能 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渋谷典広、小池 伸、木村由佳、宮本 亮、小笠原裕樹、木村英雄
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] Signaling by hydrogen polysulfides (H2Sn) produced by the chemical interaction between hydrogen sulfide (H2S) and nitric oxide (NO). (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村英雄
  • 学会等名: 92回日本薬理学会年会
• [学会発表] Hydrogen sulfide (H2S) and polysulfides (H2Sn) signaling through persulfuration of target proteins. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideo Kimura
  • 学会等名: 5th World Congress on Hydrogen Sulfide in Biology and Medicine.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Hydrogen sulfide (H2S) and Polysulfides (H2Sn) as signaling molecules. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideo Kimura
  • 学会等名: WCP2018 Kyoto
  • 国際学会
• [学会発表] 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase produces potential redox regulators cysteine- and glutathione-persulfide (Cys-SSH and GSSH) together with signaling molecules H2S2, H2S3 and H2S. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Koike S, Shibuya N, Lefer D, Ogasawara Y Kimura H.
  • 学会等名: The 41th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Hydrogen sulfide and polysulfides as signaling molecules-biosynthesis and function- (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Kimura Y, Koike S, Shibuya N, Lefer D, Nagahara N, Hanaoka K, Urano Y, Ogasawara Y.
  • 学会等名: The 41th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society.
• [学会発表] The production and role of hydrogen sulfide and hydrogen polysulfides in mammalian cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shibuya N, Koike S, Miyamoto R, Kimura Y, Hanaoka K, Nagahara N, Urano Y, Ogasawara Y,
  • 学会等名: The 41th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society.
• [学会発表] 硫化水素（H2S）とポリサルファイド（H2Sn）によるシグナル伝達と過硫化タンパク (2018)
  • 著者名/発表者名: 木村英雄
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] Mechanisms of polysulfide production: enzymatic biosynthesis and chemical interaction between hydrogen sulfide and nitric oxide (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuka Kimura
  • 学会等名: ConBio2017
• [学会発表] Signaling molecules: H2S and H2Sn (2017)
  • 著者名/発表者名: Hideo Kimura
  • 学会等名: ConBio2017
• [学会発表] 生理活性物質硫化水素とポリサルファイドの産生機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渋谷典広
  • 学会等名: ConBio2017
• [備考] 日本医療研究開発機構 成果情報 木村英雄博士がトムソン・ロイター第4回リサーチフロントアワードを受賞
  • URL: https://www.amed.go.jp/news/seika/jyusho/20160725.html
• [備考] 日本医療研究開発機構 プレスリリース 酸化還元制御因子生合成経路の解明ー治療等応用に期待ー
  • URL: https://www.amed.go.jp/news/release_20170905-03.html
• [備考] 日本医療研究開発機構 事業の成果 受賞記事一覧
  • URL: https://www.amed.go.jp/seika/jusyo_list.html
• [備考] 日本医療研究開発機構 成果情報 2016年(平成28)年 成果情報一覧
  • URL: https://www.amed.go.jp/news/seika/2016_index.html
• [備考] 国立精神・神経医療研究センター シグナル分子H2SとNOの相乗効果がH2Sn生成によることを解明
  • URL: https://www.ncnp.go.jp/press/release.html?no=342