不飽和脂肪酸の分子構造に基づく炎症収束脂質レゾルビン類の作用機序解析ツールの開発

• 研究課題/領域番号: 17K08360
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 福田 隼 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (30434450)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: レゾルビン / 安定等価体 / 標的タンパク質 / シクロプロパン / 構造活性相関 / 分子プローブ / レゾルビンE2 / 抗炎症活性 / 標的タンパク / 炎症収束 / 不飽和脂肪酸 / レゾルビンE3

研究成果の概要

本研究ではレゾルビンの安定等価体に基づき、創薬研究に向けて生理活性多価不飽和脂肪酸の分子構造に着目して化学的プローブを用いた炎症収束脂質レゾルビン類の作用機序解析ツールを開発することを目的に本研究に着手した。
レゾルビンE2の安定等価体であるシクロプロパンを導入したレゾルビンE2（CP-RvE2）の合成ユニット２つと新たに調製したアジドユニットを２回の薗頭カップリングを鍵反応として18-アジドプロポキシ-CP-RvE2と20-アジドプロポキシ-CP-RvE2を合成することに成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究ではレゾルビンE2安定等価体に対してリンカーの接続に成功した。この成果によって、様々なレゾルビン類の分子プローブの開発が期待される。多価不飽和脂肪酸は類似の分子構造を有することから、レゾルビンE2で標的タンパク質を同定できれば、本研究は多価不飽和脂肪酸の標的タンパク質同定法の一般的手法となりうる。また、それらの標的タンパク質を同定することができれば、炎症収束の作用機序の解明に繋がるとともに、新規抗炎症薬開発の端緒となる。

研究成果

• [雑誌論文] Synthetic Studies on Marineosins Based on a Direct Coupling Reaction of Pyrrole and δ-Lactone (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Jun、Hatakeyama Susumi、Yamamoto Kohei、Morii Yuki、Suga Akihisa、Komine Keita、Fukuda Hayato
  • 雑誌名: HETEROCYCLES 巻: 100 号: 1 ページ: 46-46
  • DOI: 10.3987/com-19-14123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concise Synthesis of TPCA-1 and Related Thiophene-carboxamides by Cross Coupling (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Jun、Kawasaki Norihiko、Fukuda Hayato
  • 雑誌名: HETEROCYCLES 巻: 101 号: 2 ページ: 707-716
  • DOI: 10.3987/com-19-s(f)43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and Synthesis of Benzene Congeners of Resolvin E2, a Proresolving Lipid Mediator, as Its Stable Equivalents (2020)
  • 著者名/発表者名: Murakami Yuto、Fukuda Hayato、Muromoto Ryuta、Hirashima Koki、Ishimura Kohei、Fujiwara Koichi、Ishihara Jun、Matsuda Tadashi、Watanabe Mizuki、Shuto Satoshi
  • 雑誌名: ACS Medicinal Chemistry Letters 巻: 11 号: 4 ページ: 479-484
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.9b00596
  • 査読あり
• [雑誌論文] New entry to the enantioselective formation of substituted cyclohexenes bearing an all‐carbon quaternary stereogenic center (2020)
  • 著者名/発表者名: Komine Keita、Urayama Yasuhiro、Hosaka Taku、Fukuda Hayato、Hatakeyama Susumi、Ishihara Jun
  • 雑誌名: Chirality 巻: 32 号: 3 ページ: 273-281
  • DOI: 10.1002/chir.23173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resolvin E3 Attenuates Allergic Airway Inflammation via the interleukin-23-interleukin-17A Pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Aoki-Saito H, Fukuda H, Ikeda H, Koga Y, Yatomi M, Tsurumaki H, Maeno T, Saito T, Nakakura T, Mori T, Yanagawa M, Abe M, Sako Y, Dobashi K, Ishizuka T, Yamada M, Shuto S, Hisada T.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: Nov;33(11) 号: 11 ページ: 12750-12759
  • DOI: 10.1096/fj.201900283r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis of 1,1,2-Trisubstituted Cyclopropane Nucleosides in Enantiomerically Pure Forms. (2019)
  • 著者名/発表者名: D. Fushihara, H. Fukuda, H. Abe, S. Shuto
  • 雑誌名: Nucleosides, Nucleotides, Nucleic Acids 巻: 38 号: 12 ページ: 921-941
  • DOI: 10.1080/15257770.2019.1625380
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of oxytocin derivatives lipidated via a carbonate or carbamate linkage as a long-acting therapeutic agent for social impairment-like behaviors (2019)
  • 著者名/発表者名: Cherepanov Stanislav M.、Miura Risako、Shabalova Anna A.、Ichinose Wataru、Yokoyama Shigeru、Fukuda Hayato、Watanabe Mizuki、Higashida Haruhiro、Shuto Satoshi
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 27 号: 15 ページ: 3358-3363
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2019.06.018
  • NAID: 120007126060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Enantiomerically Pure 1,2,3-Trisubstituted Cyclopropane Nucleosides Using Pd-Catalyzed Substitution via Directing Group-Mediated C(sp3)?H Activation as a Key Step (2019)
  • 著者名/発表者名: Minami Takaaki、Fukuda Kohtaro、Hoshiya Naoyuki、Fukuda Hayato、Watanabe Mizuki、Shuto Satoshi
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 21 号: 3 ページ: 656-659
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.8b03785
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Chiral cis-Cyclopropane Bearing Indole and Chromone as Potential TNFα Inhibitors (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanada Ryutaro、Tanabe Makoto、Muromoto Ryuta、Sato Yukina、Kuwahara Tomoki、Fukuda Hayato、Arisawa Mitsuhiro、Matsuda Tadashi、Watanabe Mizuki、Shuto Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 83 号: 15 ページ: 7672-7682
  • DOI: 10.1021/acs.joc.8b00466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resolvin E1, but not resolvins E2 and E3, promotes fMLF-induced ROS generation in human neutrophils (2018)
  • 著者名/発表者名: Unno Yuka、Sato Yoshinori、Fukuda Hayato、Ishimura Kohei、Ikeda Hiroyuki、Watanabe Mizuki、Tansho-Nagakawa Shigeru、Ubagai Tsuneyuki、Shuto Satoshi、Ono Yasuo
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 592 号: 16 ページ: 2706-2715
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of cyclopropane-based conformationally restricted GABA analogues as selective inhibitors for betaine/GABA transporter 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Suemasa Akihiro、Watanabe Mizuki、Kobayashi Takaaki、Suzuki Hiroe、Fukuda Hayato、Minami Masabumi、Shuto Satoshi
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 28 号: 20 ページ: 3395-3399
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2018.08.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resolvin E3 attenuates lipopolysaccharide-induced depression-like behavior in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Deyama Satoshi、Shimoda Kento、Ikeda Hiroyuki、Fukuda Hayato、Shuto Satoshi、Minami Masabumi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 138 号: 1 ページ: 86-88
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.09.006
  • NAID: 120006540074
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of histamine H3/H4 receptor ligands with a cyclopropane scaffold (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Mizuki、Kobayashi Takaaki、Ito Yoshihiko、Fukuda Hayato、Yamada Shizuo、Arisawa Mitsuhiro、Shuto Satoshi
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 28 号: 23-24 ページ: 3630-3633
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2018.10.041
  • 査読あり
• [学会発表] ツガシンcmc-Aの合成研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 堤 智寛、松本 萌、岩崎 瞳、富澤 慧、Eustache Jacques、小嶺 敬太、福田 隼、畑山 範、石原 淳
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] ビスゲルソラノリドの合成研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 川﨑 則彦、小嶺 敬太、福田 隼、石原 淳
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] Progress toward the Total Synthesis of Exiguolide, an Antitumor Macrolide (2019)
  • 著者名/発表者名: Jun Ishihara, Kengo Oka, Shunsuke Fuchi, Yuka Ohzono, Keita Komine, Hayato Fukuda, Susumi Hatakeyama
  • 学会等名: the 27th French-Japanese Society of Medicinal and Fine Chemistry
  • 国際学会
• [学会発表] Formal Synthesis of Haliclonin A Using Tandem Radical Reaction (2019)
  • 著者名/発表者名: Keita Komine, Yasuhiro Urayama, Taku Hosaka, Yuki Yamashita, Hayato Fukuda, Susumi Hatakeyama, Jun Ishihara
  • 学会等名: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • 国際学会
• [学会発表] ジテルペン天然物クルチオリドの合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福島大貴, 坂井良輔, 水流裕明, 小嶺敬太, 福田 隼, 畑山 範, 石原 淳
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 抗腫瘍活性マクロリド天然物(+)-イグジグオリドの合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡 賢吾, 淵 駿介, 小嶺敬太, 福田 隼, 畑山 範, 石原 淳
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 抗腫瘍活性マクロリド天然物イグジグオリドの合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡 賢吾, 淵 駿介, 大園侑花，小嶺敬太, 福田 隼, 畑山 範, 石原 淳
  • 学会等名: 第29回万有福岡シンポジウム
• [学会発表] 抗腫瘍活性マクロリド天然物イグジグオリドの合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡 賢吾, 淵 駿介, 大園侑花，小嶺敬太, 福田 隼, 畑山 範, 石原 淳
  • 学会等名: 第45回反応と合成の進歩シンポジウム
• [学会発表] 抗腫瘍活性マクロリド天然物イグジグオリドの全合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡 賢吾、淵 駿介、大園 侑花、小嶺 敬太、福田 隼、畑山 範、石原 淳
  • 学会等名: 第36回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] ジテルペン天然物クルチオリドの合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福島大貴、坂井良輔、水流裕明、小嶺敬太、福田 隼、畑山 範、石原 淳
  • 学会等名: 第36回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] 海産天然物ポルチミンの合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大森一樹、下岡巧弥、小嶺敬太、福田 隼、畑山 範、石原 淳
  • 学会等名: 第36回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] ビスゲルソラノリドの全合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川﨑則彦、小嶺敬太、福田 隼、石原 淳
  • 学会等名: 第36回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] コーディアクロム類天然物グラジオビアノールの合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本 純、小嶺敬太、福田 隼、石原 淳
  • 学会等名: 第36回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] サイトトリエニンAの全合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 晋平、福田 隼、渡邉 瑞貴、周東 智
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] ジテルペン天然物クルチオリドの合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福島 大貴、坂井 良輔、水流 裕明、小嶺 敬太、福田 隼、畑山 範、石原 淳
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 抗腫瘍活性マクロリド天然物(+)-イグジグオリドの合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡 賢吾、淵 駿介、小嶺 敬太、福田 隼、畑山 範、石原 淳
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 炎症収束脂質レゾルビンE2のスキップジエン構造をベンゼン環で置換した安定等価体創製研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村上 侑斗、福田 隼、石村 航平、平島 洸基、室本 竜太、渡邉 瑞貴、松田 正、 周東 智
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] Synthesis and Biological Evaluation of Cyclopropane Analogues of Resolvin E2 and Deoxy-Resolvin E2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayato Fukuda, Ryuta Muromoto, Toru Hirao, Koki Hirashima, Mizuki Watanabe, Hiroshi Abe, Mitsuhiro Arisawa, Jun Ishihara, Tadashi Matsuda, Satoshi Shuto
  • 学会等名: 14th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
  • 国際学会
• [学会発表] Improvement of Membrane Permeability of Cyclic Peptides by Conformational Restriction Using Cyclopropane (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Watanabe, Yukina Sato, Mai Uemura, Nanami Kato, Kouhei Matsui, Hayato Fukuda, Yoh Takekuma, Mitsuru Sugawara, Satoshi Shuto
  • 学会等名: 10th International Peptide Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] タンデムラシジカル反応を基軸とする(-)-ハリクロニン A の形式合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 浦山 泰洋、小嶺 敬太、保坂 拓、山下 裕貴、福田 隼、石原 淳，畑山 範
  • 学会等名: 第35回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] 大環状スピロイミナールアルカロイドマリネオシンA及びBの合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森井 優樹、菅 晃久、山元 広平、福田 隼、畑山 範、石原 淳
  • 学会等名: 第35回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] スピロリドBの環状イミン部位の合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 碓井 風馬、黒瀬 朋浩、川口 康徳、福田 隼、畑山 範、石原 淳
  • 学会等名: 第35回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] スピロ環状イミン天然物ギムノジミンの合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山中 未歩、仲達 偲乃、渡邊 由貴、福田 隼、畑山 範、石原 淳
  • 学会等名: 第35回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] サイトトリエニンAの合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 晋平、福田 隼、渡邉 瑞貴、周東 智
  • 学会等名: 第44回反応と合成の進歩シンポジウム
• [学会発表] 大環状スピロイミナールアルカロイドマリネオシン類の合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森井 優樹、菅 晃久、山元 広平、福田 隼、畑山 範、石原 淳
  • 学会等名: 第44回反応と合成の進歩シンポジウム
• [学会発表] セコラブダン型ジテルペン天然物クルチオリドの合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 福島 大貴、坂井 良輔、水流 裕明、宮原 哲哉、福田 隼、畑山 範、石原 淳
  • 学会等名: 第62回香料・テルペン及び精油化学に関する討論会
• [学会発表] タンデムラジカル反応を基軸とするハリクロニンAの形式合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 浦山 泰洋、小嶺 敬太、保坂 拓、山下 裕貴、福田 隼、石原 淳、畑山 範
  • 学会等名: 第60回天然有機化合物討論会
• [学会発表] スピロ環状イミン天然物ギムノジミンの合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山中 未歩、仲達 偲乃、渡邊 由貴、福田 隼、畑山 範、石原 淳
  • 学会等名: 第48回複素環化学討論会
• [学会発表] セコラブダン型ジテルペンクルチオリドの合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 福島 大貴、坂井 良輔、水流 裕明、福田 隼、畑山 範、石原 淳
  • 学会等名: 第48回複素環化学討論会
• [学会発表] コーディアクロム類天然物グラジオビアノールの合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本 純、福田 隼、石原 淳
  • 学会等名: 第48回複素環化学討論会
• [学会発表] 多環状マクロ環アルカロイドポルチミンの合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大森 一樹、下岡 巧弥、福田 隼、畑山 範、石原 淳
  • 学会等名: 第48回複素環化学討論会
• [学会発表] 多置換チオフェンを有するIKK-2 inhibitor VI 類縁体の合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川﨑 則彦、福田 隼、石原 淳
  • 学会等名: 第48回複素環化学討論会
• [学会発表] 抗腫瘍活性マクロリド天然物イグジグオリドの合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡 賢吾、淵 駿介、福田 隼、畑山 範、石原 淳
  • 学会等名: 第48回複素環化学討論会
• [学会発表] サイトトリエニンA の合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 晋平、福田 隼、渡邉 瑞貴、周東 智
  • 学会等名: 第30回万有札幌シンポジウム
• [学会発表] IKK-2 inhibitor VI 類縁体の短段階合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川﨑 則彦、福田 隼、石原 淳
  • 学会等名: 創薬懇話会2018 in 志賀島
• [学会発表] グラジオビアノールの合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本 純、福田 隼、石原 淳
  • 学会等名: 創薬懇話会2018 in 志賀島
• [学会発表] 大環状スピロイミナール天然物マリネオシン類の合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森井 優樹、菅 晃久、山元 広平、福田 隼、畑山 範、石原 淳
  • 学会等名: 第28回万有福岡シンポジウム