テイ－サックス病治療に最適な高親和性シャペロン化合物の創製

• 研究課題/領域番号: 17K08362
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 加藤 敦 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (60303236)
• 研究分担者: 石井 達 大分大学, 医学部, 客員研究員 (00222935) ; 広野 修一 北里大学, 薬学部, 教授 (30146328) ; 足立 伊左雄 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (30151070) ; 名取 良浩 東北医科薬科大学, 薬学部, 助教 (50584455)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: リソソーム病 / グリコシダーゼ / イミノ糖 / シャペロン / フォールディング / テイーサックス病 / テイ-サックス病

研究成果の概要

テイ－サックス病のうち残存活性を有する患者に対し、適切な三次元構造の形成を手助けするシャペロン療法の確立を目指し、本療法に最適な高親和性シャペロン化合物の創製を行った。親和性に必要なリガンド-アミノ酸の相互作用について解析を行った結果、高親和性を得るためにはArg178, Asp322, Tyr421、Glu462と水素結合を形成すると共にTrp460とcation-π相互作用が必要である事を初めて見いだした。最終的にデザインしたDMDP amideは濃度依存的に患者由来G269S変異細胞のβ-hexosaminidase A (HexA)を上昇させ、正常細胞の43%まで酵素活性を回復させた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Tay-Sachs 病はHex Aの 活性低下に起因する疾患であり、厚生労働省難治性疾患等政策研究事業対象の稀少疾患に指定されている。従来用いられてきた酵素補充療法は、抗体の産生や副作用の問題など克服すべき点が多くあった、本研究では患者自身が持つ不安定な変異酵素を安定化させる化合物を創製し、有効性及び安全性に優れた薬剤の創製を目指した。我々がデザインし合成した化合物は濃度依存的に患者由来G269S変異細胞のHex Aを上昇させ、正常細胞の43%まで酵素活性を回復させた。以上の結果から、本化合物は、最初のTay-Sachs病に対する実用的なシャペロンとして期待される。

研究成果

• [国際共同研究] University of Oxfordy(英国)
• [国際共同研究] University of Seville(スペイン)
• [国際共同研究] Universite de Poitiers(フランス)
• [国際共同研究] Chinese Academy of Scien(中国)
• [国際共同研究] University of Oxfordy(英国)
• [国際共同研究] University of Seville(スペイン)
• [国際共同研究] Universite de Poitiers(フランス)
• [国際共同研究] Shiv Nadar University (SNU)/Banaras Hindu University(インド)
• [国際共同研究] Aarhus University(デンマーク)
• [国際共同研究] University of Oxfordy(英国)
• [国際共同研究] Chinese Academy of Sciences(中国)
• [国際共同研究] Universite de Poitiers(フランス)
• [雑誌論文] Corrected structure of natural hyacinthacine C1 via total synthesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Carroll, A. W., Willis, A. C., Hoshino, M., Kato, A., Pyne, S. G.
  • 雑誌名: J. Nat. Prod. 巻: 82 (2) 号: 2 ページ: 358-367
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.8b00879
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Exploring substituent diversity on pyrrolidine-aryltriazole iminosugars: Structural basis of β-glucocerebrosidase inhibition. (2019)
  • 著者名/発表者名: Martinez-Bailen, M., Carmona, A. T., Patterson-Orazem, A. C., Lieberman, R. L., Ide, D., Kubo, M., Kato, A., Robina, I., Moreno-Vargas. A. J.
  • 雑誌名: Bioorg. Chem. 巻: 86 ページ: 652-664
  • DOI: 10.1016/j.bioorg.2019.02.025
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Chain-branched polyhydroxylated octahydro-1H-indoles, as potential leads against lysosomal storage diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Estevez, J. C., Gonzalez, M. A., Villaverde, M. C., Hirokami, Y., Kato, A., Sussman, F., Reza, D., Estevez, R. J.
  • 雑誌名: Pharmaceuticals 巻: 12 (2) 号: 2 ページ: 47-47
  • DOI: 10.3390/ph12020047
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Isolation from Stevia rebaudiana of DMDP acetic acid, a new class of iminosugar amino acid: synthesis and glycosidase inhibition profile of glycine and β-alanine pyrrolidine amino acids. (2019)
  • 著者名/発表者名: Martinez, R. F., Jenkinson, S. F., Nakagawa, S., Kato, A., Wormald, M. R., Fleet, G. W. J., Hollinshead, J., Nash, R. J.
  • 雑誌名: Amino Acids 巻: 51 (7) 号: 7 ページ: 991-998
  • DOI: 10.1007/s00726-019-02730-5
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Characterising the selectivity of ER α-glucosidase inhibitors. (2019)
  • 著者名/発表者名: O’Keefe, S., Roebuck, Q., Nakagome, I., Hirono, S., Kato, A., Nash, R. J., High, S.
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 29 (7) 号: 7 ページ: 530-542
  • DOI: 10.1093/glycob/cwz029
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Synthesis and glycosidase inhibition of conformationally locked DNJ and DMJ derivatives exploiting a 2-oxo-C-allyl iminosugar. (2019)
  • 著者名/発表者名: 20)Foucart, Q., Shimadate, Y., Marrot, J., Kato, A., Desire, J., Bleriot, Y.
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 17 (30) 号: 30 ページ: 7204-7214
  • DOI: 10.1039/c9ob01402k
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Synthesis and glycosidase inhibition of broussonetine M and its analogues. (2019)
  • 著者名/発表者名: Wu, Q.-K., Kinami, K., Kato, A., Li, Y.-X., Jia, Y.-M., Fleet, G. W. J., Yu, C.-Y.
  • 雑誌名: Molecules 巻: 24 (20) 号: 20 ページ: 3712-3712
  • DOI: 10.3390/molecules24203712
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Design and synthesis of N-acetylglucosamine derived 5a-carbasugar analogues as glycosidase inhibitors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Narayana, C., Kumari, P., Ide, D., Hoshino, M., Kato, A., Sagar, M.
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 74 号: 15 ページ: 1957-1964
  • DOI: 10.1016/j.tet.2018.02.063
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Discovery of a potent α-galactosidase inhibitor by in situ analysis of a library of pyrrolizidine-(thio)urea hybrid molecules generated via click chemistry. (2018)
  • 著者名/発表者名: Eias-Rodriguez, P., Pingitore, V., Carmona, A., Moreno-Vargas, A., Ide, D., Miyawaki, S., Kato, A., Alvarez, E., Robina, I.
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 83 号: 16 ページ: 8863-8873
  • DOI: 10.1021/acs.joc.8b01073
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Divergent synthesis of new α-glucosidase inhibitors obtained through a vinyl Grignard-mediated carbocyclization. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hedberg, C., Knudsen, I. M. B., Ladefoged, L. K., Ide, D., Brinko, A., Eikeland, E. Z., Kato, A., Jensen, H. H.
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 16 号: 34 ページ: 6250-6261
  • DOI: 10.1039/c8ob01433g
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 2-Acetamido-2-deoxy-L-iminosugar C-alkyl and C-aryl glycosides: synthesis and glycosidase inhibition. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fontelle, N., Yamamoto, Arda, A., Jimenez-Barbero, J., Kato, A., Desire, J., Bleriot,
  • 雑誌名: Eur. J. Org. Chem. 巻: 40 号: 40 ページ: 5477-5488
  • DOI: 10.1002/ejoc.201800678
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Design of a new α-1-C-alkyl-DAB derivative acting as a pharmacological chaperone for β-glucocerebrosidase using ligand docking and molecular dynamics simulation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagom, I., Kato, A., Yamaotsu, N., Yoshida, T., Ozawa, S., Adachi, I., Hirono, S.
  • 雑誌名: Molecules 巻: 23 号: 10 ページ: 2683-2693
  • DOI: 10.3390/molecules23102683
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Selective trihydroxylated azepane inhibitors of NagZ, a glycosidase involved in Pseudomonas aeruginosa resistance to β-lactam antibiotics (2017)
  • 著者名/発表者名: Bouquet, J., King, D. T., Vadlamani, G., Benzie, G. R., Iorga, B., Ide, D., Adachi, I., Kato, A., Vocadlo, D. J., Mark, B. L., Bleriot Y., Desire, J.
  • 雑誌名: Organic & Biomolecular Chemistry 巻: 15 号: 21 ページ: 4609-4619
  • DOI: 10.1039/c7ob00838d
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Multivalency To Inhibit and Discriminate Hexosaminidases (2017)
  • 著者名/発表者名: Alvarez-Dorta D., King D. T., Legigan T., Ide D., Adachi I., Deniaud D., Desire J., Kato A., Vocadlo D., Gouin S. G., Bleriot Y.
  • 雑誌名: Chemistry - A European Journal 巻: 23 号: 38 ページ: 9022-9025
  • DOI: 10.1002/chem.201701756
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] In silico analyses of essential interactions of iminosugars with the Hex A active site and evaluation of their pharmacological chaperone effects for Tay?Sachs disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato, A., Nakagome, I., Nakagawa, S., Kinami, K., Adachi, I., Jenkinson, S. F., Desire, J., Bleriot, Y., Nash, R. J., Fleet, G. W. J., Hirono, S.
  • 雑誌名: Organic & Biomolecular Chemistry 巻: 15 号: 44 ページ: 9297-9304
  • DOI: 10.1039/c7ob02281f
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ヒメコウゾ (Broussonetia kazinoki)に含まれるbroussonetine MおよびWのグリコシダーゼ阻害活性と誘導体化の試み (2019)
  • 著者名/発表者名: 島立 優奈、加藤 敦、木南 今日子、足立 伊佐雄
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] Hex A高親和性リガンドのin silico解析とTay-Sachs病に対するファーマコロジカルシャペロン効果の検証 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加藤 敦、中込 泉、中川 進平、島立 優奈、足立 伊佐雄、広野 修一
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 新規ピロリジン型イミノ糖誘導体のデザインとゴーシェ病に対するシャペロン効果について (2019)
  • 著者名/発表者名: 島立 優奈、加藤 敦、久保萌美、井出大介、足立伊佐雄
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] MDシミュレーションによるβ-glucocerebrosidase-ケミカルシャペロンα-1-C-tridecyl-DAB複合体の構造安定性解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中込 泉、加藤 敦、山乙教之、広野修一
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] Hex A高親和性リガンドの創製とTay-Sachs病に対するファーマコロジカルシャペロン効果の検証 (2018)
  • 著者名/発表者名: 加藤 敦、中込 泉、久保萌美、今枝秀貴、足立伊佐雄、広野修一
  • 学会等名: 第37回日本糖質学会年会