新規抗がん剤を目指した経口/点滴投与で有効なPCA-1阻害剤探索研究

• 研究課題/領域番号: 17K08378
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 兵庫医療大学
• 研究代表者: 田中 明人 兵庫医療大学, 薬学部, 教授 (30454789)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 前立腺がん / 創薬化学 / 抗がん剤 / PCA-1 / 前立腺癌 / 癌 / 創薬

研究成果の概要

シード化合物であるHUH015よりin vitro酵素阻害活性およびDU145細胞増殖抑制活性が10倍程度強い化合物を見出し、ラット肝ミクロゾームであるS9mixを用いた代謝安定性の検討、経口吸収性も測定し、HUHS015より10倍程度強い化合物を見出した。さらにxenograftモデルでの評価を行い、10、32 mg/kg皮下投与により有意に腫瘍体積増加抑制が認められる化合物を見出した。またホルモン非依存性前立腺がんの第一選択薬であるドセタキセル（2.5 mg/kg、s.c.、once/week）との経口或いは皮下投与により、ドセタキセルよりもやや強力な腫瘍体積増加抑制作用が認められた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

前立腺がんは我が国においても重要な社会問題となりつつある。特に、前立腺がんは疾患の進行に伴いホルモン非依存性に変化するとその予後が著しく悪化することから、ホルモン非依存性前立腺がんに有効な薬物開発が求められている。辻川らは前立腺がんの予後に強く相関する臨床予後因子としてDNA/RNAの脱メチル化酵素PCA-1を発見した。我々はその阻害薬の創出に成功し、有効性を報告してきたが、さらに代謝安定性も視野に入れた創薬研究を行い、経口投与でも有効な選択的 PCA-1 阻害剤を創出し、アカデミア発創薬実現を目指した。これらの化合物は前立腺がん、肺がん、すい臓がんなど広範な癌治療への効果も期待される。