結晶性インフラマソーム活性化異物の認識機構とスタチンによる制御の解明

• 研究課題/領域番号: 17K08406
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境・衛生系薬学
• 研究機関: 国立医薬品食品衛生研究所
• 研究代表者: 最上 知子 国立医薬品食品衛生研究所, 生化学部, 客員研究員 (90174333)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: インフラマソーム / IL-1beta / NLRP3 / スタチン / コレステロール / カーボンナノチューブ / 薬学 / 脂質 / 炎症

研究成果の概要

アスベスト類似の多層カーボンナノチューブ（MWCNT）、コレステロールや尿酸の結晶など病原性結晶性異物はマクロファージのインフラマソームを活性化する。この応答をコレステロール低下薬スタチンが抑制することを発見し、各種スタチンがプレニル中間体低下を介してMWCNTの細胞への取り込みを抑制し、NLRP3インフラマソーム活性化によるIL-1β産生を抑制する機序を明らかにした。MWCNT刺激によるIL-1β産生へのスカベンジャー受容体MSR1の部分的関与とスタチンによる発現抑制を見いだした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

コレステロールや尿酸など内在性の結晶性異物によるNLRP3インフラマソーム活性化は、動脈硬化や痛風など慢性炎症の病態進展に深く関わる。本研究において、スタチンが顕著な抑制作用を示すことを発見するとともに、インフラマソームを介するスタチンの新しい抗炎症メカニズムが明らかになった。この成果は、MWCNTやアスベスト等の外来性異物が誘発する炎症病態の解明や治療薬創製、健康被害防止に道を拓くものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Statins repress multi-wall carbon nanotube-stimulated IL-1b release through inhibiting the uptake by macrophages (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishimaki-Mogami T., Cui H., Soga K., Tamehiro N., Adachi R., Hachisuka A., Hirose A., Kondo K.
  • 雑誌名: Toxicology Letters 巻: 350 ページ: S159-S160
  • DOI: 10.1016/s0378-4274(21)00617-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Statins repress needle-like carbon nanotube- or cholesterol crystal-stimulated IL-1β production by inhibiting the uptake of crystals by macrophages (2021)
  • 著者名/発表者名: Cui Hongyan、Soga Keisuke、Tamehiro Norimasa、Adachi Reiko、Hachisuka Akiko、Hirose Akihiko、Kondo Kazunari、Nishimaki-Mogami Tomoko
  • 雑誌名: Biochemical Pharmacology 巻: 188 ページ: 114580-114580
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2021.114580
  • 査読あり
• [学会発表] Statins repress multi-wall carbon nanotube-stimulated IL-1b release through inhibiting the uptake by macrophages (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishimaki-Mogami T, Cui H, Soga K, Tamehiro N, Adachi R, Hachisuka A, Hirose A, Kondo K
  • 学会等名: EUROTOX 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Statins repress cholesterol crystal-induced IL-1b production by decreasing the internalization of crystals by macrophages (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishimaki-Mogami T, Cui H, Soga K, Tamehiro N, Adachi R, Hachisuka A, Hirose A, Kondo K
  • 学会等名: ISA 2021, The 19th International Symposium on Atherosclerosis
  • 国際学会
• [学会発表] 多層カーボンナノチューブによるIL-1β産生を抑制する化合物の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 最上(西巻)知子，崔 紅艶, 曽我慶介, 為広紀正, 安達玲子, 蜂須賀暁子, 広瀬明彦，近藤一成
  • 学会等名: 第47回日本毒性学会学術年会
• [学会発表] Discovery of an inhibitor of multiwall carbon nanotubes-stimulated IL-1β secretion via inflammasome activation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimaki-Mogami T, Cui H, Soga K, Adachi R, Tamehiro N, Hachisuka A, Kondo K, Hirose A
  • 学会等名: EUROTOX 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of a sterol-responsive distal enhancer element for liver-specific ABCA1 gene expression. A novel mechanism for sterol-responsive hepatic ABCA1 gene regulation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohoka N, Cui H, Tamehiro H, Adachi R, Okuhira K, Naito M, Kondo K, Nishimaki-Mogami T
  • 学会等名: HDL Workshop: Structure, novel functions, and therapeutic applications
  • 国際学会