酸化ストレス応答性lncRNAを介した薬物動態制御タンパク質の発現調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K08411
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 池村 健治 三重大学, 医学部附属病院, 薬剤師 (70513935)
• 研究分担者: 奥田 真弘 三重大学, 医学部附属病院, 教授 (70252426)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: Long-noncoding RNA / 酸化ストレス / 薬物トランスポータ / P-糖蛋白質 / Long non-coding RNA / microRNA / microRNA-sponge / P-糖タンパク質 / 薬物代謝酵素 / lncRNA / 薬物動態

研究成果の概要

Long-noncoding RNA(lncRNA)は薬の薬効や副作用を規定する薬物トランスポータや薬物代謝酵素の発現調節への関与が指摘されている。本研究では、ヒト小腸上皮細胞において酸化ストレス暴露によりP-糖タンパク（P-gp）の発現量が上昇することを確認し、lncRNAの一種であるCRNDE(Colorectal neoplasia differentially expressed)がP-gpの発現量を調節することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

lncRNAは、年齢・性別・疾患により発現量が変動することから、これまで未解決であった薬の薬効や副作用発現の個人差の解明に寄与する可能性が高く、今後の更なる研究の発展が期待される。また、P-糖蛋白質はがん細胞における抗がん薬耐性化に密接に関わる分子であることから、P-糖蛋白質の新たな発現調節機構の解明により、抗がん薬の耐性化の克服や抗がん薬の安全かつ有効な薬物治療の実現にも貢献可能である。

研究成果

• [雑誌論文] Maternal administration of tadalafil improves fetal ventricular systolic function in a Hey2 knockout mouse model of fetal heart failure. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Hisamitsu T, Ishibashi-Ueda H, Ikemura K, Ikeda T, Miyazato M, Kangawa K, Watanabe Y, Nakagawa O, Hosoda H.
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 302 ページ: 110-116
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2019.12.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oxidative DNA damage and apoptosis induced by aclarubicin, an anthracycline: role of hydrogen peroxide and copper. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizutani H, Hayashi Y, Hashimoto M, Imai M, Ichimaru Y, Kitamura Y, Ikemura K, Miyazawa D, Ohta K, Ikeda Y, Maeda T, Yoshikawa M, Hiraku Y, Kawanishi S
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 39 号: 7 ページ: 3443-3451
  • DOI: 10.21873/anticanres.13490
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Maternal Blood Concentration of Tadalafil and Uterine Blood Flow in Pregnancy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Maki S, Magawa S, Nii M, Tanaka K, Ikemura K, Toriyabe K, Ikeda T.
  • 雑誌名: Medicina (Kaunas) 巻: 55（10） 号: 10 ページ: 708-708
  • DOI: 10.3390/medicina55100708
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Concomitant febuxostat enhances methotrexate-induced hepatotoxicity by inhibiting breast cancer resistance protein (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikemura Kenji、Hiramatsu Shun-ichi、Shinogi Yuri、Nakatani Yusuke、Tawara Isao、Iwamoto Takuya、Katayama Naoyuki、Okuda Masahiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56900-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tadalafil treatment in mice for preeclampsia with fetal growth restriction has neuro-benefic effects in offspring through modulating prenatal hypoxic conditions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tachibana Ryota, Umekawa Takashi, Yoshikawa Kento, Owa Takao, Magawa Shoichi, Furuhashi Fumi, Tsuji Makoto, Maki Shintaro, Shimada Kyoko, Kaneda K. Michiko, Nii Masafumi, Tanaka Hiroaki, Tanaka Kayo, Kamimoto Yuki, Kondo Eiji, Kato Ineko, Ikemura Kenji, Okuda Masahiro, et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 234-234
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36084-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Risk factors for the development of hypermagnesemia in patients prescribed magnesium oxide: a retrospective cohort study (2019)
  • 著者名/発表者名: Wakai Eri, Ikemura Kenji, Sugimoto Hiroko, Iwamoto Takuya, Okuda Mamashiro
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences 巻: 5 号: 1
  • DOI: 10.1186/s40780-019-0133-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oxidative DNA damage induced by pirarubicin, an anthracycline anticancer agent, in the presence of copper(II). (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizutani H, Nishimoto A, Hotta S, Ikemura K, Imai M, Miyazawa D, Ohta K, Ikeda Y, Maeda T, Yoshikawa M, Hiraku Y, Kawanishi S
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 38 号: 5 ページ: 2643-2648
  • DOI: 10.21873/anticanres.12506
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stereoselective Inhibition of Renal Basolateral Human Organic Anion Transporter 3 by Lansoprazole Enantiomers (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamada Yugo、Ikemura Kenji、Iwamoto Takuya、Okuda Masahiro
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 101 号: 3-4 ページ: 176-183
  • DOI: 10.1159/000485920
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug Repositioning of Proton Pump Inhibitors for Enhanced Efficacy and Safety of Cancer Chemotherapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikemura Kenji、Hiramatsu Shunichi、Okuda Masahiro
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 8
  • DOI: 10.3389/fphar.2017.00911
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two cases of life-threatening arrhythmia induced by risperidone: evaluation of risperidone and 9-hydroxy-risperidone concentrations. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito A, Enokiya T, Kawamoto E, Iwashita Y, Takeda T, Ikemura K, Okuda M, Imai H.
  • 雑誌名: Acute Medicine & Surgery 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 341-343
  • DOI: 10.1002/ams2.277
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tadalafil Improves L-NG-Nitroarginine Methyl Ester-Induced Preeclampsia With Fetal Growth Restriction-Like Symptoms in Pregnant Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Kento、Umekawa Takashi、Maki Shintaro、Kubo Michiko、Nii Masafumi、Tanaka Kayo、Tanaka Hiroaki、Osato Kazuhiro、Kamimoto Yuki、Kondo Eiji、Ikemura Kenji、Okuda Masahiro、Katayama Kan、Miyoshi Takekazu、Hosoda Hiroshi、Ma Ning、Yoshida Toshimichi、Ikeda Tomoaki
  • 雑誌名: American Journal of Hypertension 巻: 31 号: 1 ページ: 89-96
  • DOI: 10.1093/ajh/hpx130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of lipid emulsion infusion on paliperidone pharmacokinetics in the acute overdose rat model: A potential emergency treatment for paliperidone intoxication (2017)
  • 著者名/発表者名: Enokiya Tomoyuki、Zhang Erquan、Ikemura Kenji、Muraki Yuichi、Iwashita Yoshiaki、Iwamoto Takuya、Imai Hiroshi、Maruyama Kazuo、Okuda Masahiro
  • 雑誌名: European Journal of Pharmaceutical Sciences 巻: 109 ページ: 217-222
  • DOI: 10.1016/j.ejps.2017.08.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-administration of proton pump inhibitors ameliorates nephrotoxicity in patients receiving chemotherapy with cisplatin and fluorouracil: a retrospective cohort study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikemura K, Oshima K, Enokiya T, Okamoto A, Oda H, Mizuno T, Ishinaga H, Muraki Y, Iwamoto T, Takeuchi K, Katayama N, Okuda M
  • 雑誌名: Cancer Chemotherapy and Pharmacology 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 943-949
  • DOI: 10.1007/s00280-017-3296-7
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impact of the number of repeated inhalations and patient characteristics on the residual amount of inhaled laninamivir octanoate hydrate dry powder in pediatric patients with influenza (2017)
  • 著者名/発表者名: Murasaka Toshiki、Ikemura Kenji、Enokiya Tomoyuki、Muraki Yuichi、Ikemura Mayumi、Terada Koji、Iwamoto Takuya、Okuda Masahiro
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences 巻: 3 号: 1
  • DOI: 10.1186/s40780-017-0094-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pirarubicin, an Anthracycline Anticancer Agent, Induces Apoptosis Through Generation of Hydrogen Peroxide. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizutani H, Hotta S, Nishimoto A, Ikemura K, Miyazawa D, Ikeda Y, Maeda T, Yoshikawa M, Hiraku Y, Kawanishi S.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 37 号: 11 ページ: 6063-6069
  • DOI: 10.21873/anticanres.12054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 入院時持参薬における処方複雑性が服薬管理及び糖尿病の治療効果に及ぼす影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 若井恵里、池村健治、加藤千佳、岩本卓也、奥田真弘
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] 入院時持参薬に内服降圧薬を含む患者の血圧管理に及ぼす薬剤数及び処方内容の複雑性の影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加藤千佳、若井恵里、池村健治、岩本卓也、奥田真弘
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2019
• [学会発表] 入院時持参薬における薬剤数及び処方複雑性が高血圧の治療効果に及ぼす影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 若井恵里、池村健治、加藤千佳、岩本卓也、奥田真弘
  • 学会等名: 第29回日本医療薬学会年会
• [学会発表] LC-MS/MS用抗てんかん薬一斉分析キットを用いた分析法の開発と評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池村真弓、石橋美紀、池村健治、岩本卓也, 奥田真弘
  • 学会等名: 第29回日本医療薬学会年会
• [学会発表] 有害事象自発報告システム（FAERS）を用いたメトトレキサートの肝障害発現にフェブキソスタット併用が与える影響に関する解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中谷祐介、平松駿一、池村健治、岩本卓也、奥田真弘
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2019
• [学会発表] 大量メトトレキサート療法時の肝障害発現に対するフェブキソスタット併用の影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平松駿一、池村健治、篠木優里、俵功、岩本卓也、片山直之、奥田真弘
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] Proton pump inhibitors as promising concomitant agents ameliorating cisplatin-induced nephrotoxicity (2018)
  • 著者名/発表者名: Kenji Ikemura, Shunichi Hiramatsu, Yutaka Fujisawa, Takuya Iwamoto, Masahiro Okuda
  • 学会等名: 78th FIP World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences
  • 国際学会
• [学会発表] Concomitant lansoprazole ameliorates cisplatin-induced nephrotoxicity by reducing renal cisplatin accumulation in rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Shunichi Hiramatsu, Kenji Ikemura, Yutaka Fujisawa, Takuya Iwamoto, Masahiro Okuda
  • 学会等名: 2018 International Meeting on 22nd MDO and 33rd JSSX
  • 国際学会
• [学会発表] ランソプラゾールは腎におけるヒト有機カチオントランスポータ2によるシスプラチンの輸送を阻害する (2017)
  • 著者名/発表者名: 平松駿一、池村健治、藤澤豊、岩本卓也、奥田真弘
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第32回年会
• [学会発表] Concomitant lansoprazole ameliorates cisplatin-induced nephrotoxicity: an epidemiological and in vivo rat evidence. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu S, Ikemura K, Fujisawa Y, Iwamoto T, Okuda M
  • 学会等名: 第11回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
• [学会発表] Effect of lipid emulsion infusion on paliperidone pharmacokinetics in the acute overdose rat model: A potential emergency treatment for paliperidone intoxication. (2017)
  • 著者名/発表者名: Enokiya T, Zhang E, Ikemura K, Muraki Y, Iwashita Y, Iwamoto T, Imai H, Maruyama K, Okuda M
  • 学会等名: 15th International Congress of Therapeutic Drug Monitoring & Clinical Toxicology 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Impact of Lansoprazole Coadministration on Pemetrexed-induced Hematotoxicity: Stereoselective Inhibition of Human Organic Anion Transporter 3 by Lansoprazole Enantiomers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okuda M, Ikemura K, Hamada Y, Kaya C, Enokiya T, Muraki Y, Nakahara H, Fujimoto H, Kobayashi T, Iwamoto T
  • 学会等名: FIP PSWC 2017 6th Pharmaceutical Sciences World Congress
  • 国際学会