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核内受容体PXRによる肝細胞増殖制御:機序及びヒト影響の解明

研究課題

研究課題/領域番号 17K08418
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 医療系薬学
研究機関静岡県立大学

研究代表者

吉成 浩一  静岡県立大学, 薬学部, 教授 (60343399)

研究分担者 佐々木 崇光  静岡県立大学, 薬学部, 客員共同研究員 (20382674)
保坂 卓臣  静岡県立大学, 薬学部, 助教 (30611579)
志津 怜太  静岡県立大学, 薬学部, 助教 (50803912)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワード肝毒性 / 肝細胞増殖 / 化学発がん / 肝がん / 核内受容体 / 医薬品副作用 / 抗炎症 / 分子間相互作用 / PXR / CAR / 転写調節 / 肝臓 / 細胞増殖 / 化学物質 / 肝 / 肝細胞 / 肝再生 / 種差
研究成果の概要

本研究では、核内受容体PXRの活性化が肝発がん過程に及ぼす影響並びにPXRと炎症系シグナルとの関連性をインビボ及びインビトロ試験により解析した。その結果、肝発がんへの関与が知られているCARとは異なり、PXRは細胞増殖調節の鍵因子であるYAPとは相互作用しないこと、またPXRの活性化は二段階発がんモデルにおいても肝腫瘍を形成しないことを明らかにした。また、PXRの活性化はCAR依存的な肝発がんを抑制することが示唆された。さらに、肝臓においてPXRは、転写共役因子を介して炎症関連転写因子NF-kB及びAP-1の抑制因子として働くことが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

核内受容体PXRは人々が日常的に摂取する医薬品や食品成分など多種多様な化学物質により活性化される。我々のこれまでの研究成果から、PXRの活性化は、肝障害からの回復を促進する一方で化学物質による肝発がんの感受性を増強する可能性が考えられた。そこで本研究ではこれらの可能性を検討した。その結果、既知の肝化学発がんモデルにおいて、PXRの活性化自体は肝がんを惹起せず、むしろ肝がんの悪性化を抑制する可能性が示された。また、PXRは炎症関連転写因子の機能を抑制することが示唆された。今後、分子機序やヒト外挿性を明らかにする必要はあるが、本研究成果より、PXR活性化物質は抗腫瘍効果を有する可能性が示された。

報告書

(4件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実施状況報告書
  • 2017 実施状況報告書
  • 研究成果

    (26件)

すべて 2020 2019 2018 2017

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (20件) (うち国際学会 7件、 招待講演 8件)

  • [雑誌論文] Nuclear receptor CAR-mediated liver cancer and its species differences2020

    • 著者名/発表者名
      Shizu Ryota、Yoshinari Kouichi
    • 雑誌名

      Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology

      巻: 16 号: 4 ページ: 343-351

    • DOI

      10.1080/17425255.2020.1746268

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of Nuclear Receptors PXR and CAR in Xenobiotic-Induced Hepatocyte Proliferation and Chemical Carcinogenesis2019

    • 著者名/発表者名
      Yoshinari Kouichi
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 42 号: 8 ページ: 1243-1252

    • DOI

      10.1248/bpb.b19-00267

    • NAID

      130007686697

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • 年月日
      2019-08-01
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Functional interaction between PXR and YAP in xenobiotic-dependent liver hypertrophy and drug metabolism.2019

    • 著者名/発表者名
      Abe, T., Shizu, R., Sasaki, T., Shimizu, Y., Hosaka, T., Kodama, S., Matsuzawa, A., Yoshinari, K.
    • 雑誌名

      J. Pharmacol. Exp. Ther.

      巻: 371 号: 3 ページ: 590-601

    • DOI

      10.1124/jpet.119.258632

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Possible involvement of the competition for the transcriptional coactivator glucocorticoid receptor-interacting protein 1 in the inflammatory signal-dependent suppression of PXR-mediated CYP3A induction in?vitro2019

    • 著者名/発表者名
      Okamura Maya、Shizu Ryota、Hosaka Takuomi、Sasaki Takamitsu、Yoshinari Kouichi
    • 雑誌名

      Drug Metabolism and Pharmacokinetics

      巻: 34 号: 4 ページ: 272-279

    • DOI

      10.1016/j.dmpk.2019.04.005

    • NAID

      50014558515

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [雑誌論文] Screening of Industrial and Agricultural Chemicals for Searching a Mouse PXR Activator Using Cell-Based Reporter Gene Assays2018

    • 著者名/発表者名
      Ryota Shizu, Makoto Kano, Taiki Abe, Saki Tsuchiya, Yuki Shimizu, Michiko Watanabe, Takuomi Hosaka, Takamitsu Sasaki, Kouichi Yoshinari
    • 雑誌名

      BPB Reports

      巻: 1 ページ: 11-19

    • NAID

      130007938427

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Acceleration of murine hepatocyte proliferation by imazalil through the activation of nuclear receptor PXR2018

    • 著者名/発表者名
      Shohei Yoshimaru, Ryota Shizu, Satoshi Tsuruta, Yuto Amaike, Makoto Kano, Takuomi Hosaka, Takamitsu Sasak, Kouichi Yoshinari
    • 雑誌名

      J Toxicol Sci

      巻: 印刷中

    • NAID

      50014469406

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] CYP3A4誘導:分子機序の理解と創薬における予測2019

    • 著者名/発表者名
      吉成浩一
    • 学会等名
      医療薬学フォーラム2019・第27回クリニカルファーマシーシンポジウム
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 化学物質応答性核内受容体 CAR を介した肝発がん2019

    • 著者名/発表者名
      吉成浩一
    • 学会等名
      静岡大学グリーン科学技術研究所シンポジウム
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 毒性発現機序を考慮したインビトロ試験による化学物質の肝毒性予測2019

    • 著者名/発表者名
      吉成浩一
    • 学会等名
      日本動物実験代替法学会第32回大会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] The role of YAP in CAR dependent hepatocyte proliferation2019

    • 著者名/発表者名
      Ryota Shizu, Kouichi Yoshinari
    • 学会等名
      フォーラム2019衛生薬学・環境トキシコロジー
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Interaction between CAR and YAP is a possible underlying mechanism of phenobarbital-dependent hepatocarcinogenesis and its species difference2019

    • 著者名/発表者名
      Ryota Shizu, Taiki Abe, Keichiro Sobe, Mai Ishimura, Yuto Amaike, Takuomi Hosaka, Takamitsu Sasaki, Kouichi Yoshinari
    • 学会等名
      Cold Spring Harbor Asia meeting on Liver, Biology, Diseases & Cancer
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Interaction with YAP is a possible underlying mechanism for CAR-dependent hepatocarcinogenesis2019

    • 著者名/発表者名
      Ryota Shizu, Taiki Abe, Keiichiro Sobe, Mai Ishimura, Takuomi Hosaka, Takamitsu Sasakim Kouichi Yoshinari
    • 学会等名
      The 12th International Meeting of the International Society for the Study of Xenobiotics
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] マウスにおける核内受容体PXR活性化薬長期間投与の肝発がんへの影響2019

    • 著者名/発表者名
      石村麻衣、志津怜太、吉成浩一
    • 学会等名
      令和元年度内外環境応答・代謝酵素研究会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 核内受容体CARはPPARα依存的な脂質代謝調節を抑制する2019

    • 著者名/発表者名
      志津怜太、江崎加奈子、吉成浩一
    • 学会等名
      令和元年度内外環境応答・代謝酵素研究会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] フェノバルビタールによる肝発がんへのPXR活性化の影響2019

    • 著者名/発表者名
      石村麻衣、志津怜太、曽部圭一郎、江崎香奈子、保坂卓臣、佐々木崇光、吉成浩一
    • 学会等名
      フォーラム2019衛生薬学・環境トキシコロジー
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Hepatocyte proliferation mediated by nuclear receptor CAR and PXR.2018

    • 著者名/発表者名
      Kouichi Yoshinari
    • 学会等名
      2018 International Meeting on 22nd Microsomal Drug Oxidation and 33rd Japanese Society for the Study of Xenobiotics.
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Imazalil activates the nuclear receptor PXR to accelerate CAR-mediated hepatocyte proliferation in mice.2018

    • 著者名/発表者名
      Shohei Yoshimaru, Ryota Shizu, Satoshi Tsuruta, Yuto Amaike, Makoto Kano, Takuomi Hosaka, Takamitsu Sasaki, Kouichi Yoshinari
    • 学会等名
      The 8th international congress of Asian Society of Toxicology (ASIATOX)
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Acceleration of murine hepatocyte proliferation by imazaril through the activation of nuclear receptor PXR2018

    • 著者名/発表者名
      Shohei Yoshimaru, Ryota Shizu, Satoshi Tsuruta, Yuto Amaike, Makoto Kano, Takuomi Hosaka, Takamitsu Sasaki, Kouichi Yoshinari
    • 学会等名
      The 22nd North American Meeting of the International Society for the Study of Xenobiotics
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] A possible involvement of transcriptional coactivators in the inflammation-dependent downregulation of PXR-mediated CYP3A induction.2018

    • 著者名/発表者名
      Maya Okamura, Ryota Shizu, Takuomi Hosaka, Takamitsu Sasaki, Kouichi Yoshinari
    • 学会等名
      2018 International Meeting on 22nd Microsomal Drug Oxidation and 33rd Japanese Society for the Study of Xenobiotics
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 遺伝子発現調節機構の解明を基盤とした薬物代謝及び安全性研究2018

    • 著者名/発表者名
      吉成浩一
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 核内受容体CARおよびPXRによる肝細胞増殖調節におけるYAPの関与2018

    • 著者名/発表者名
      石村麻衣、天池優斗、阿部太紀、志津怜太、保坂卓臣、佐々木崇光、吉成浩一
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] Influence of food additives on nuclear receptor PXR2017

    • 著者名/発表者名
      吉丸祥平、志津怜太、保坂卓臣、佐々木崇光、吉成浩一
    • 学会等名
      第22回静岡健康・長寿学術フォーラム
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 核内受容体CAR依存的な肝細胞増殖へのYAPの関与2017

    • 著者名/発表者名
      天池優斗、阿部太紀、志津怜太、保坂卓臣、佐々木崇光、松沢 厚、吉成浩一
    • 学会等名
      フォーラム2017衛生薬学・環境トキシコロジー
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 異物応答性核内受容体による肝細胞増殖制御2017

    • 著者名/発表者名
      吉成浩一
    • 学会等名
      フォーラム2017衛生薬学・環境トキシコロジー
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 薬物代謝及び核内受容体研究を基盤とした化学物質の肝毒性発現機序解明と評価予測系開発2017

    • 著者名/発表者名
      吉成浩一
    • 学会等名
      2017年日化協LRI研究報告会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 核内受容体CARを介した肝細胞増殖のインビトロ評価系の構築と機序解析2017

    • 著者名/発表者名
      吉成浩一、阿部太紀、天池優斗、志津怜太、保坂卓臣、佐々木崇光
    • 学会等名
      第24回肝細胞研究会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書

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公開日: 2017-04-28   更新日: 2021-02-19  

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