| 研究課題/領域番号 |
17K08432
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医療系薬学
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| 研究機関 | 近畿大学 |
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研究代表者 |
岩城 正宏 近畿大学, 薬学部, 教授 (30140346)
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| 研究分担者 |
川瀬 篤史 近畿大学, 薬学部, 准教授 (80411578)
島田 紘明 近畿大学, 薬学部, 助教 (40783444)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2019年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2018年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2017年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
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| キーワード | 特異体質性肝毒性 / 反応性代謝物 / 非ステロイド性抗炎症薬 / 免疫細胞 / 肝障害 / アシルCoAチオエステル / アシルグルクロン酸抱合体 / マクロファージ / NSAIDs / CoAチオエステル体 / 肝毒性 / 特異体質性肝障害 / アシルCoAチオエステル体 / ミクロソーム / グルタチオン |
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| 研究成果の概要 |
非ステロイド性抗炎症薬 (NSAIDs)誘発性の特異体質性肝障害の発症原因の一つとして、肝臓内で生成されるアシルCoAチオエステル体 (NSAID-CoA)に着目し、生合成や化学的合成を試みたが、その生成は確認できなかった。一方で、NSAIDsは微弱ながらもアシルCoA合成酵素 (ACS)に対する阻害活性を有していた。また、肝障害発症原因の一つであるアシルグルクロン酸抱合体 (AG)についても検討し、酵素によるNSAID-AGの分解が特異体質性毒性と関連すること、マクロファージがAG生成を介したNSAIDsの肝細胞毒性発症に寄与することを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
患者の体質に依存して発症する特異体質性肝毒性は発症予測が非常に困難であり、発症に反応性代謝物の生成が寄与することは明らかにされているが、詳細な発症機構については未だ不明であった。特に市場に出て幅広い背景を有する患者が服用して初めて特異体質性肝毒性が惹起される場合があり、医薬品開発においても臨床においても緊喫に解決すべき課題である。本研究は特異体質性毒性の発症メカニズムの一端として、薬物の代謝経路ごとの寄与や免疫担当細胞の寄与を明らかにしたことで、医薬品開発における候補化合物の選定や臨床における副作用回避に有益な情報を与えるものである。
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