HLAの関与する解熱鎮痛薬誘因性重症薬疹の初期発症メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 17K08482
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 国立医薬品食品衛生研究所
• 研究代表者: 岡本 好海 (内田) 国立医薬品食品衛生研究所, 医薬安全科学部, 任期付研究員 (40716792)
• 研究分担者: 橋井 則貴 国立医薬品食品衛生研究所, 生物薬品部, 室長 (20425672)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS） / 中毒性表皮壊死症（TEN） / HLA / 重篤副作用 / ペプチド / 解熱鎮痛剤 / 抗てんかん薬 / スティーブンス・ジョンソン症候群 / 中毒性表皮壊死症 / 医薬品 / 副作用

研究実績の概要

スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）および中毒性表皮壊死症（TEN）は免疫系を介する重篤副作用である。近年、被疑薬毎にSJS/TEN発症と関連するヒト白血球抗原（HLA）多型があることが明らかとなってきた。低分子薬物が異常免疫応答を誘導する機序としては、薬物が体内のタンパク質に結合し抗原性を得るというハプテン仮説の他に、薬物が免疫系の受容体と直接相互作用するというp-i仮説、薬物がヒト白血球抗原に提示されるペプチドの種類を変えるというAltered peptide repertoire仮説が提唱されている。
本研究では、SJS/TEN発症機序の解明を行うことを目的とし、HLAとの関連が明らかとなっている複数の被疑薬とHLAの組み合わせについて、1）被疑薬と関連HLAタンパク質との分子間相互作用解析装置Octetを用いた親和性評価、及び2）可溶性HLA発現C1R細胞とLC-MSを用いたHLA提示ペプチドの網羅的解析を行った。
その結果、複数の被疑薬と関連するHLAタンパク質との組み合わせについて、その解離定数を比較評価することができた。また、可溶性HLAを発現するC1R細胞から、HLA-B2M-ペプチド複合体を精製するプロトコルを確立した。この系を用いて、HLA-A*02:06、HLA-B*15:02、HLA-B:51:01提示ペプチドをそれぞれ1,000種類以上同定した。HLA-B*02:06提示ペプチドに対してアセトアミノフェンまたはロキソプロフェン処理の影響を、HLA-B*15:02、HLA-B*51:01提示ペプチドに対して抗てんかん薬処理の影響を、それぞれ解析した。その結果、特定の薬剤とHLAたんぱく質の組み合わせにより、特殊なペプチドの提示が誘導されることを見出した。

研究成果

• [国際共同研究] Chang Gung Memorial Hospital(Taiwan)
• [国際共同研究] Chang Gung Memorial Hospital(Taiwan)
• [雑誌論文] 薬物アレルギーの発症機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡本（内田）好海、中村亮介、斎藤嘉朗
  • 雑誌名: アレルギー・免疫 巻: 25 ページ: 92-97
• [雑誌論文] The Medication Risk of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in Asians: The Major Drug Causality and Comparison to the USA FDA Label. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang YH, Chen CB, Tassaneeyakul W, Saito Y, Aihara M, 他７名, Okamoto-Uchida Y, Man-Tung Cheung C, Huang JW, Ji C, Cheng B, Chung-Yee Hui R, Chu CY, Chen YJ, Wu CY, Hsu CK, Chiu TM, Ho HC, Lin JY, Yang CH, Chang YC, Su SC, Wang CW, Chung WH; Asian Severe Cutaneous Adverse Reaction Consortium
  • 雑誌名: Clin Pharmacol Ther. 巻: in press 号: 1 ページ: 112-120
  • DOI: 10.1002/cpt.1071
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Specific association of the rs6500265 and rs9933632 single-nucleotide polymorphisms in Japanese patients with antipyretic analgesic-related Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis with severe ocular involvements (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto-Uchida Y, Nakamura R, Matsunaga K, Aihara M, Saito Y.
  • 雑誌名: Pharmacogenet Genomics 巻: 28 号: 3 ページ: 95
  • DOI: 10.1097/fpc.0000000000000324
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Infectious Diseases on the Pathogenesis of Stevens–Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamoto-Uchida Y, Nakamura R, Sai K, Imatoh T, Matsunaga K, Aihara M, Saito Y.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 40 号: 9 ページ: 1576-1580
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00207
  • NAID: 130006038757
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between infection and severe drug adverse reactions: an analysis using data from the Japanese Adverse Drug Event Report database (2017)
  • 著者名/発表者名: Imatoh T, Sai K, Fukazawa C, Hinomura Y, Nakamura R, Okamoto-Uchida Y, Segawa K, Saito Y
  • 雑誌名: Eur J Clin Pharmaco 巻: 73 号: 12 ページ: 1643
  • DOI: 10.1007/s00228-017-2320-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-dependent motor dysfunction due to neuron-specific disruption of stress-activated protein kinase MKK7 (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki T, Deki-Arima N, Kaneko A, Miyamura N, Iwatsuki M, Matsuoka M, Fujimori-Tonou N, Okamoto-Uchida Y, Hirayama J, Marth JD, Yamanashi Y, Kawasaki H, Yamanaka K, Penninger JM, Shibata S, Nishina H.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 7348-7348
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07845-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 日本人の重症眼障害併発性風邪薬誘発性スティーブンス・ジョンソン症候群／中毒性表皮壊死症に関連する遺伝子多型の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡本(内田) 好海、中村亮介、松永佳世子、相原道子、齋藤嘉朗
  • 学会等名: 第２４回日本免疫毒性学会年会
• [学会発表] Risk Factors for Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis with Severe Ocular Involvements (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi Okamoto-Uchida, Ryosuke Nakamura, Kayoko Matsunaga, Michiko Aihara, Yoshiro Saito
  • 学会等名: SJS symposium
  • 国際学会
• [図書] Circadian Clock: Regulations, Genetic and External Factors (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi Okamoto-Uchida, Jun Hirayama. 他16名
  • 総ページ数: 136
  • 出版者: Nova Science publishers
  • ISBN: 9781536133721