研究課題
基盤研究(C)
プルキンエおよびバスケット細胞特異的にカテプシンDおよびAtg7を欠損させたマウスの解析を行い、プルキンエ細胞の変性が前者でより急速に進行すること、その細胞死は共にカスパーゼ非依存性であることを明らかにした。両マウスでは軸索変性も顕著で、その程度はAtg7欠損マウスの方が高いことから、軸索変性がプルキンエ細胞の変性に積極的に関与する訳ではないことが示唆された。小脳変性への他のオルガネラの関与を明らかにするためにゴルジ体に着目し、その酸性化の維持に必須なGPHR(Golgi pH regulator)の小脳プルキンエおよびバスケット細胞特異的欠損マウスを作出し、小脳変成を来すことを明らかにした。
ヒトではカテプシンDの遺伝子変異は最も重篤なタイプの神経性セロイドリポフスチン蓄積症発症に関与する。同患者では、カテプシンDの活性が低いほど症状が重篤であるが、全ての症例において小脳失調が認められる。本研究成果は、神経性セロイドリポフスチン蓄積症における神経変性のメカニズムの一端を明らかにするもので、同疾患の理解につながる社会的意義を有する。ゴルジ体の機能不全については、これまでゴルジ体を特異的に制御する薬剤が存在せず、神経変性疾患におけるゴルジ体の構造異常がその原因なのかを知る術がなかった。今回のGPHR欠損マウスの解析で、ゴルジ体の異常と神経変性との直接的な因果関係を明らかにした。
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