TRPCチャネルに着目した心筋虚血再灌流傷害の発生機転の解明と新しい予防法の確立

• 研究課題/領域番号: 17K08536
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 松浦 博 滋賀医科大学, 医学部, 理事 (60238962)
• 研究分担者: 小嶋 亜希子 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (50447877) ; 星野 真介 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (70747576) ; 林 維光 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (80242973)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: TRPCチャネル / 心筋虚血再灌流傷害 / Ca2+過負荷 / TAC手術 / 肥大心 / 不全心 / Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ / リアノジン受容体 / H2O2 / 遅延後脱分極 / Ca2+/CaMKII / KN-93 / 2-APB / La3+ / 心肥大 / 心不全

研究成果の概要

マウス心臓のランゲンドルフ灌流実験において、細胞膜のCa2+透過型陽イオンチャネルであるTRPC (transient receptor potential canonical) チャネルが心筋虚血再灌流傷害の発生に関わっていることが明らかになった。パッチクランプ実験において、心筋虚血再灌流傷害のトリガーとしてはたらく過酸化水素を作用させると、マウス正常心室筋細胞と比較してTAC手術により作成された肥大心室筋細胞において、有意に遅延後脱分極とそれに伴う撃発活動の発生頻度が増加していることがわかった。 この結果は、肥大心においては虚血再灌流傷害に対する脆弱性が亢進していることを示唆している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究課題の成果により、臨床における閉塞冠動脈の再疎通療法時などの虚血再灌流傷害が発生しうる状況下において、TRPC (transient receptor potential canonical) チャネル阻害薬が心筋保護作用をもつ可能性が示唆された。今後さらに基礎実験を重ねていき、TRPCチャネル阻害薬の心筋保護作用に関わる分子機構を明らかにして、TRPCチャネル阻害薬が臨床における虚血性心疾患の予後改善に寄与できる可能性について検討を重ねる必要がある。

研究成果

• [国際共同研究] Xi'an Jiaotong University/Beihua University(中国)
• [雑誌論文] Open-channel blocking action of volatile anesthetics desflurane and sevoflurane on human voltage-gated Kv1.5 channel. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Y, Kojima A, Mi X, Ding WG, Kitagawa H, Matsuura H
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: in press 号: 16 ページ: 3811-3827
  • DOI: 10.1111/bph.15105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of transmembrane protein 168 mutation in familial Brugada syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Zankov DP, Sato A, Komeno M, Toyoda F, Yamazaki S, Makita T, Noda T, Ikawa M, Asano Y, Miyashita Y, Takashima S, Morita H, Ishikawa T, Makita N, Hitosugi M, Matsuura H, Ohno S, Horie M, Ogita H.
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: 34 号: 5 ページ: 6399-6417
  • DOI: 10.1096/fj.201902991r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anesthetic Management of a Patient With Type 1 Long QT Syndrome Using Combined Epidural-Spinal Anesthesia for Caesarean Section: Perioperative Approach Based on Ion Channel Function (2020)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Eisuke、Kojima Akiko、Kitagawa Hirotoshi、Matsuura Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 巻: 34 号: 2 ページ: 465-469
  • DOI: 10.1053/j.jvca.2019.07.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] A de novo gain-of-function KCND3 mutation in early repolarization syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Takayama Koichiro、Ohno Seiko、Ding Wei-Guang、Ashihara Takashi、Fukumoto Daisuke、Wada Yuko、Makiyama Takeru、Kise Hiroaki、Hoshiai Minako、Matsuura Hiroshi、Horie Minoru
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 16 号: 11 ページ: 1698-1706
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2019.05.033
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of Verapamil Binding Sites Within Human Kv1.5 Channel Using Mutagenesis and Docking Simulation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ding WG, Tano A, Mi X, Kojima A, Seto T, Matsuura H.
  • 雑誌名: Cell Physiol Biochem 巻: 52 号: 2 ページ: 302-314
  • DOI: 10.33594/000000022
  • NAID: 120006602350
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A trafficking-deficient KCNQ1 mutation, T587M, causes a severe phenotype of long QT syndrome by interfering with intracellular hERG transport. (2019)
  • 著者名/発表者名: Wu J, Sakaguchi T, Takenaka K, Toyoda F, Tsuji K, Matsuura H, Horie M
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 73 号: 5 ページ: 343-350
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2018.10.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term 4-AP treatment facilitates functional expression of human Kv1.5 channel. (2019)
  • 著者名/発表者名: Xie Y, Ding WG, Liu Y, Yu M, Sun X, Matsuura H
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 844 ページ: 195-203
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2018.12.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] P2X7 ionotropic receptor is functionally expressed in rabbit articular chondrocytes and mediates extracellular ATP cytotoxicity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanigawa H, Toyoda F, Kumagai K, Okumura N, Maeda T, Matsuura H, Imai S
  • 雑誌名: Purinergic Signal 巻: 14 号: 3 ページ: 245-258
  • DOI: 10.1007/s11302-018-9611-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel CACNA1C mutation identified in a patient with Timothy syndrome without syndactyly exerts both marked loss-and-gain of function effects (2018)
  • 著者名/発表者名: Ozawa Junichi、Ohno Seiko、Saito Hideki、Saitoh Akihiko、Matsuura Hiroshi、Horie Minoru
  • 雑誌名: HeartRhythm Case Reports 巻: in press 号: 7 ページ: 273-277
  • DOI: 10.1016/j.hrcr.2018.03.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A simple antegrade perfusion method for isolating viable single cardiomyocytes from neonatal to aged mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Omatsu-Kanbe Mariko、Yoshioka Kengo、Fukunaga Ryo、Sagawa Hironori、Matsuura Hiroshi
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 6 号: 9 ページ: e13688-e13688
  • DOI: 10.14814/phy2.13688
  • NAID: 120006539729
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Postnatal developmental changes in the sensitivity of L-type Ca2+ channel to inhibition by verapamil in a mouse heart model (2018)
  • 著者名/発表者名: Sagawa Hironori、Hoshino Shinsuke、Yoshioka Kengo、Ding Wei-Guang、Omatsu-Kanbe Mariko、Nakagawa Masao、Maruo Yoshihiro、Matsuura Hiroshi
  • 雑誌名: Pediatric Research 巻: in press 号: 6 ページ: 1207-1217
  • DOI: 10.1038/pr.2018.46
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transient receptor potential canonical channel channel blockers improve ventricular contractile functions after ischemia/reperfusion in a Langendorff-perfused mouse heart model (2018)
  • 著者名/発表者名: Kojima Akiko、Fukushima Yutaka、Ito Yuki、Ding Wei-Guang、Kitagawa Hirotoshi、Matsuura Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Cardiovascular Pharmacology 巻: 71(4) 号: 4 ページ: 248-255
  • DOI: 10.1097/fjc.0000000000000566
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel intracellular transport-refractory mutations in KCNH2 identified in patients with symptomatic long QT syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto Daisuke、Ding Wei-Guang、Wada Yuko、Fujii Yusuke、Ichikawa Mari、Takayama Koichiro、Fukuyama Megumi、Kato Koichi、Itoh Hideki、Makiyama Takeru、Omatsu-Kanbe Mariko、Matsuura Hiroshi、Horie Minoru、Ohno Seiko
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 71 号: 4 ページ: 401-408
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2017.10.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] A hERG mutation E1039X produced a synergistic lesion on IKs together with KCNQ1-R174C mutation in a LQTS family with three compound mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Wu Jie、Mizusawa Yuka、Ohno Seiko、Ding Wei-Guang、Higaki Takashi、Wang Qi、Kohjitani Hirohiko、Makiyama Takeru、Itoh Hideki、Toyoda Futoshi、James Andrew F.、Hancox Jules C.、Matsuura Hiroshi、Horie Minoru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 3129-3129
  • DOI: 10.1038/s41598-018-21442-6
  • NAID: 120006529715
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Interactions of Propofol With Human Voltage-gated Kv1.5 Channel Determined by Docking Simulation and Mutagenesis Analyses (2018)
  • 著者名/発表者名: Kojima Akiko、Fukushima Yutaka、Ito Yuki、Ding Wei-Guang、Ueda Rika、Seto Tomoyoshi、Kitagawa Hirotoshi、Matsuura Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Cardiovascular Pharmacology 巻: 71 号: 1 ページ: 10-18
  • DOI: 10.1097/fjc.0000000000000538
  • 査読あり
• [雑誌論文] 心臓洞房結節自動能のイオン機序と麻酔薬によるその修飾 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小嶋亜希子、今宿康彦、北川裕利、松浦 博
  • 雑誌名: 心臓麻酔 巻: in press
  • NAID: 130007496849
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogeneous functional expression of the sustained inward Na+ current in guinea pig sinoatrial node cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Futoshi、Wei-Guang Ding、Matsuura Hiroshi
  • 雑誌名: Pflugers Archiv - European Journal of Physiology 巻: 470 号: 3 ページ: 481-490
  • DOI: 10.1007/s00424-017-2091-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] The organic anion transporter SLCO2A1 constitutes the core component of the Maxi-Cl channel. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ravshan Z. Sabirov, Petr.G. Merzlyak, Toshiaki Okada, Md. Rafiqul Islam, Hiromi Uramoto, Tomoko Mori, Yumiko Makino, Hiroshi Matsuura, Yu Xie & Yasunobu. Okada
  • 雑誌名: The EMBO J. 巻: 36 号: 22 ページ: 3309-3324
  • DOI: 10.15252/embj.201796685
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CaV1.3 L-type Ca2+ channel contributes to the heartbeat by generating a dihydropyridine-sensitive persistent Na+ current (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Futoshi、Mesirca Pietro、Dubel Stefan、Ding Wei-Guang、Striessnig Joerg、Mangoni Matteo E.、Matsuura Hiroshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 7869-7869
  • DOI: 10.1038/s41598-017-08191-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ionic mechanisms of the action of anaesthetics on sinoatrial node automaticity (2017)
  • 著者名/発表者名: Kojima Akiko、Matsuura Hiroshi
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 814 ページ: 63-72
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.08.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of a KCNH2 variant in genotyped long QT syndrome: Romano-Ward syndrome under double mutations and acquired long QT syndrome under heterozygote. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii Y, Horie M, et al.
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 74-79
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2016.09.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Identification of ANP promotor-driven AcGFP-expressing cardiac progenitor cells in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryo Fukunaga, Mariko Omatsu-Kanbe, Kakeru Shimoda, Masakazu Agetsuma, Junichi Nabekura, Motohiro Nishida, Hiroshi Matsuura
  • 学会等名: The 97th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
• [学会発表] Multinucleation of cardiac progenitor cells by cell fusion and nuclear division. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mariko Omatsu-Kanbe, Ryo Fukunaga, Hiroshi Matsuura
  • 学会等名: The 97th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
• [学会発表] Effect of ATP released from the maxi-anion channel on left ventricular contractile function in Langendorff-perfused mouse heart model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Matsuura, Akiko Kojima, Yutaka Fukushima, Yu Xie, Xinya Mi, Ravshan Z Sabirov, Yasunobu Okada
  • 学会等名: The 97th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
• [学会発表] Possible involvement of transient receptor potential canonical channel in ectopic activity of pulmonary vein cardiomyocytes of guinea-pig (2020)
  • 著者名/発表者名: Xinya Mi, Wei-Guang Ding, Akiko Kojima, Hiroshi Matsuura
  • 学会等名: The 97th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
• [学会発表] Experimental and theoretical study on Ca2+ and Na+ permeation in Cav1.3 L-type calcium channels. (2020)
  • 著者名/発表者名: Futoshi Toyoda, Akinori Noma, Wei-Guang Ding, Hiroshi Matsuura
  • 学会等名: The 97th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
• [学会発表] Functional role of delayed rectifier K+ current in the automaticity of pulmonary vein cardiomyocytes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Xinya Mi, Wei-Guang Ding, Yingnan Li, Hiroshi Matsuura
  • 学会等名: The 9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Irregular division of the nucleus without cytokinesis in cardiac progenitor cells of mouse heart. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryo Fukunaga, Mariko Omatsu-Kanbe, Hiroshi Matsuura
  • 学会等名: The 9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Potential link between Ca2+-activated cation TRPM4 channels and Ist in mouse cardiac pacemaker cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Futoshi Toyoda, Wei-Guang Ding, Hiroshi Matsuura
  • 学会等名: The 9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Metalloprotease nardilysin controls heart rate through the transcriptional regulation of ion channels critical for sinus automaticity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mikiko Ohno, Hiroshi Matsuura, Eiichiro Nishi et al.
  • 学会等名: 第 83 回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Early repolarization syndrome caused by a de novo KCND3 gain-of-function mutation (2018)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Takayama, Seiko Ohno, Wei-Guang Ding, Takashi Ashihara, Hiroaki Kise3), Minako Hoshiai3), Hiroshi Matsuura2), Minoru Horie1)
  • 学会等名: 第 82 回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 低分子リガンドを用いたヒトKv1.5 チャネルブロック作用の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上田 梨加, 丁 維光, 松浦 博
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [学会発表] ウサギ前十字靭帯切離変形性関節症モデルにおいて容積感受性塩素イオンチャネルは早期に活性化される (2018)
  • 著者名/発表者名: 熊谷 康佑, 豊田 太, 前田 勉, 谷川 仁士, 奥村 法昭, 松浦 博, 今井 晋二
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [学会発表] ランゲンドルフ装置を用いない心筋細胞単離方法:順行性灌流による新生仔から老齢マウスまでのの心筋細胞単離 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉岡 賢吾, 尾松 万里子, 福永 諒, 狹川 浩規, 松浦 博
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [学会発表] ヒト心筋線維芽細胞におけるアンギオオテンシン II による細胞内Ca2+調節機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 福永 諒, 尾松 万里子, 吉岡 賢吾, 松浦 博
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [学会発表] 拍動する心筋前駆細胞(atypically-shaped cardiomyocytes, ACMs)における多核細胞形 成過程の検討:不規則な核分裂と細胞融合 (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾松 万里子, 吉岡 賢吾, 福永 諒, 松浦 博
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [学会発表] 4-AP long-term treatment facilitates Kv1.5 channel expression on cell surface through its action as a chemical chaperone (2018)
  • 著者名/発表者名: Xie Yu, Ding Wei-Guang, Sun Xin, Matsuura Hiroshi
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [学会発表] SKF-96365およひエホニジピンによるヒト Kv1.5 チャネルの分子基盤解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上田 梨加, 丁 維光, 松浦 博
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [学会発表] 心臓ペースメーカー細胞における L 型 CaV1.3 チャネルと Ca2+活性化 TRPM4 チャネルの機能連関の可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 豊田 太, 丁 維光, 松浦 博
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [学会発表] SLCO2A1 は培養細胞およひランゲンドルフ灌流心臓からの ATP 放出路に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: エムディ ラフィクル イスラム, 岡田 俊昭, 松浦 博, 浦本 裕美, サビロフ ラブシャン, 岡田 泰伸
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [学会発表] Early repolarization syndrome caused by a de novo KCND3 gain-of-function mutation (2017)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Takayama, Seiko Ohno, Wei-Guang Ding, Hiroaki Kise, Minako Hoshiai, Hiroshi Matsuura, Minoru Horie
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [図書] 救急医学、特集 救急医療のゴールデンタイム；虚血と再灌流；心筋再灌流傷害 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小嶋亜希子、松浦 博
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: へるす出版
• [図書] 麻酔薬の心臓洞房結節自動能に対する制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小嶋亜希子、福島 豊、今宿康彦、北川裕利、松浦 博
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 克誠堂出版株式会社
• [図書] 心臓洞房結節自動能のイオン機序と麻酔薬によるその修飾 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小嶋亜希子、今宿康彦、北川裕利、松浦 博
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本心臓血管麻酔学会
• [備考] 滋賀医科大学・生理学講座・細胞機能生理学
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~hqphysi2/
• [備考] 滋賀医科大学研究情報データベース・松浦 博（理事）
  • URL: https://sumsdbweb.shiga-med.ac.jp/profile/ja.485979c0c5a6a5190b43a5ab782e3677.html
• [備考] 滋賀医科大学・生理学講座・細胞機能生理学部門のホームページ
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~hqphysi2/
• [備考] 滋賀医科大学研究情報データベース・松浦 博（生理学講座（細胞機能生理学））
  • URL: https://sumsdbweb.shiga-med.ac.jp/profile/ja.485979c0c5a6a5190b43a5ab782e3677.html