アクティブゾーン蛋白質ELKSのインスリン極性分泌における役割

• 研究課題/領域番号: 17K08547
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 杏林大学
• 研究代表者: 今泉 美佳 杏林大学, 医学部, 教授 (40201941)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: インスリン分泌 / 膵β細胞 / アクティブゾーンタンパク質 / 極性分泌 / 刺激分泌連関 / 開口放出

研究成果の概要

膵β細胞からのインスリン分泌は毛細血管方向へCa2+依存性に極性分泌されることが示唆されているがその分子機構は未だ不明である。本研究では神経終末での極性分泌を担うアクティブゾーン蛋白質ELKSに着目し、膵β細胞におけるインスリン極性分泌機構の解明を目的とした。研究の結果、ELKSは毛細血管側のβ細胞膜領域でL-type 電位依存性Ca2+チャネルと複合体を形成しており、グルコース刺激により直ちに引き起こされるCa2+流入を促進させ、インスリン分泌第１相における毛細血管方向へのインスリン極性分泌を促進性に調節していることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によりアクティブゾーンタンパク質ELKSがインスリン分泌第１相において血管方向へのインスリン極性分泌をコントロールしていること、また2型糖尿病ではこの極性分泌機構がELKS発現低下により破綻している可能性を明らかにした。この結果は２型糖尿病のインスリン分泌不全の成因解明に貢献するだけでなく、従来の糖尿病薬とは異なる作用機序を持つELKSを標的とした新たな糖尿病治療薬の開発に繋がる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Characterization of taste receptor-related G-protein α-gustducin in pancreatic β-cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Udagawa H, Hiramoto M, Kawaguchi M, Uebanso T, Ohara-Imaizumi M, Nammo T, Nishimura W, Yasuda K.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: In press. 号: 4 ページ: 814-822
  • DOI: 10.1111/jdi.13214
  • NAID: 120006980550
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of the active zone protein, ELKS, in insulin secretion from pancreatic β-cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohara-Imaizumi Mica、Aoyagi Kyota、Ohtsuka Toshihisa
  • 雑誌名: Molecular Metabolism 巻: 27 ページ: 1213-1226
  • DOI: 10.1016/j.molmet.2019.06.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TDP-43 regulates early-phase insulin secretion via CaV1.2-mediated exocytosis in islets (2019)
  • 著者名/発表者名: Araki Kunihiko、(他10名）、Ishigaki Shinsuke、Nakamichi Yoko、Tsunekawa Shin、Seino Yusuke、Yamamoto Akiko、Takayama Yasunori、Hidaka Shihomi、Tominaga Makoto、Ohara-Imaizumi Mica、Suzuki Atsushi、Ishiguro Hiroshi、Enomoto Atsushi、Yoshida Mari、Arima Hiroshi、Muramatsu Shin-ichi、Sobue Gen、Katsuno Masahisa
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 129 号: 9 ページ: 3578-3593
  • DOI: 10.1172/jci124481
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 膵β細胞のアクティブゾーンタンパク質ELKSが血管方向へのインスリン極性分泌をコントロールする (2019)
  • 著者名/発表者名: 今泉美佳
  • 雑誌名: Diabetes Journal 巻: 47 ページ: 168-170
• [雑誌論文] アクティブゾーンタンパク質ELKSによるインスリン極性分泌調節機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今泉美佳
  • 雑誌名: Diabetes Strategy 巻: 9 ページ: 156-157
• [雑誌論文] ELKS/Voltage-dependent Ca2+ channel-β Subunit Module Regulates Polarized Ca2+ Influx in Pancreatic β-Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohara-Imaizumi, M., Aoyagi, K., Yamauchi, H., Yoshida, M., Mori, M.X., Hida, Y., Tran, H.N., Ohkura, M., Abe, M., Akimoto, Y., Nakamichi, Y., Nishiwaki, C., Kawakami, H., Hara, K., Sakimura, K., Nagamatsu, S., Mori, Y., Nakai, J., Kakei, M., and Ohtsuka, T.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 26 号: 5 ページ: 1213-1226
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.12.106
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] VAMP7 Regulates Autophagosome Formation by Supporting Atg9a Functions in Pancreatic β-Cells From Male Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoyagi Kyota、Itakura Makoto、Fukutomi Toshiyuki、Nishiwaki Chiyono、Nakamichi Yoko、Torii Seiji、Makiyama Tomohiko、Harada Akihiro、Ohara-Imaizumi Mica
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 159 号: 11 ページ: 3674-3688
  • DOI: 10.1210/en.2018-00447
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo regulation of glycogen synthase kinase 3β activity in neurons and brains. (2017)
  • 著者名/発表者名: Krishnankutty, A., Kimura, T., Saito, T., Aoyagi, K., Asada, A., Takahashi, S., Ando, K., Ohara-Imaizumi, M., Ishiguro, K., Hisanaga, S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 8602-8602
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09239-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] アクティブゾーンタンパク質のインスリン極性分泌における役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今泉美佳
  • 学会等名: 第23回臨床内分泌病理学会
  • 招待講演
• [学会発表] 妊娠期膵β細胞でのP2X7受容体によるインスリン分泌亢進機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 牧山智彦,青柳共太, 中道洋子,西脇知世乃,小泉修一,今泉美佳
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] VAMP7 regulates autophagosome formation by supporting Atg9a functions in pancreatic beta-cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: 青柳共太,板倉誠,西脇知世乃,中道洋子,牧山智彦,今泉美佳
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Role of active zone protein ELKS in insulin secretion from pancreatic β-cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohara-Imaizumi, M., Aoyagi, K. and Ohtsuka, T.
  • 学会等名: 20th Anniversary Servier-IGIS Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] アクティブゾーンタンパク質ELKSのインスリン分泌における役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今泉美佳、青柳共太、吉田昌史、飛田耶馬人、大倉正道、山内肇、﨑村建司、 中井淳一、加計正文、永松信哉、大塚稔久
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Role of active zone protein ELKS in insulin exocytosis from pancreatic beta cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohara-Imaizumi, M
  • 学会等名: Forefront of Neurotransmitter Release and Calcium Channel Signaling
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] VAMP7 regulates autophagosome formation by supporting Atg9a functions in pancreatic β-cells (2018)
  • 著者名/発表者名: 青柳共太、板倉誠、福冨俊之、西脇知世乃、中道洋子、鳥居征司、牧山智彦、原田彰宏、今泉美佳
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] VAMP7 regulates autophagy to maintain mitochondrial homeostasis and to control insulin secretion in pancreatic β-cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoyagi K., Itakura M., Nakamichi Y., Nishiwaki C., Torii S., Nagamatsu S.,& Ohara-Imaizumi M.
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Role of active zone protein ELKS in insulin secretion from pancreatic β-cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohara-Imaizumi M. Hida, Y., Yoshida, M., Aoyagi, K., Ohkura, M., Sakimura, K., Nakai, J., Kakei, M., Nagamatsu, S., Ohtsuka, T.
  • 学会等名: 第11回Diabetes Leading-edge Conference
• [学会発表] 膵β細胞におけるVAMP7によるオートファゴソーム形成の制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 青柳共太、西脇知世乃、中道洋子、福冨俊之、鳥居征司、牧山智彦、櫻井裕之、板倉誠、今泉美佳
  • 学会等名: 第90回日本生化学会大会、第40回日本分子生物学会年会合同大会
• [学会発表] インスリン分泌におけるアクティブゾーンタンパク質の役割 (基調講演) (2017)
  • 著者名/発表者名: 今泉美佳
  • 学会等名: 第26回東京インスリン分泌研究会
  • 招待講演
• [備考] 杏林大学医学部 細胞生化学教室
  • URL: http://www.kyorin-u.ac.jp/univ/user/medicine/insulin/
• [備考] 杏林大学医学部 生化学教室 細胞生物学グループ
  • URL: http://www.kyorin-u.ac.jp/univ/user/medicine/insulin/
• [備考] 杏林大学医学部生化学教室
  • URL: http://www.kyorin-u.ac.jp/univ/user/medicine/insulin/