次世代心不全治療薬の開発：NFATc4サブタイプ選択的阻害剤の探索

• 研究課題/領域番号: 17K08585
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 熊谷 英敏 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (20281008)
• 研究分担者: 池田 祐一 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (10744419) ; 東口 治弘 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (40436358)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: NFAT / 選択的阻害剤 / ハイスループットスクリーニング / 心不全治療薬

研究成果の概要

新規心不全治療薬の開発を目指し、アンジオテンシン受容体下流のシグナル伝達分子であるカルシニューリン調節性転写因子(NFAT: Nuclear factor of activated T cells)のNFATc4サプタイプ選択的阻害剤のスクリーニング系を樹立した。微生物由来の天然化合物(269種)および真菌(1270株)と放線菌(878株)の代謝産物をスクリーニングに供したところ、2株の真菌の代謝産物中にNFATc4選択的な阻害活性を見出した。今後、大量培養を行い、阻害活性物質を単離、同定する予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我が国の心不全の患者数は、100万人と推定されており、また、疫学研究によると患者数は 2035年までさらに増加すると予測され、新たな治療法の実用化が急務となっている。心不全はNFATc4活性の亢進が、疾病の発症・進展に重要な分子機序と指摘されていることから、NFATc4の選択的阻害剤は、心不全の新たな薬物療法の開発候補と期待される。本研究課題は、新たにNFATサブタイプの活性を分別定量可能な培養動物細胞株を見出したことで、化合物ライブラリーからNFATc4選択的阻害剤の迅速スクリーニング方法を樹立し、新たな薬物療法開発に繋がる化合物を同定することが可能である。

研究成果

• [雑誌論文] Corrigendum to “Enhancing endogenous adenosine A2A receptor signaling induces slow-wave sleep without affecting body temperature and cardiovascular function” [Neuropharmacology 144 (2019) 122?132] (2019)
  • 著者名/発表者名: Korkutata Mustafa、Saitoh Tsuyoshi、Cherasse Yoan、Ioka Shuji、Duo Feng、Qin Rujie、Murakoshi Nobuyuki、Fujii Shinya、Zhou Xuzhao、Sugiyama Fumihiro、Chen Jiang-Fan、Kumagai Hidetoshi、Nagase Hiroshi、Lazarus Michael
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 153 ページ: 153-153
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2019.04.027
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Critical Role of SREBP-1c Large-VLDL Pathway in Environment-Induced Hypertriglyceridemia of Apo AV Deficiency (2019)
  • 著者名/発表者名: Takanashi M, Kimura T, Li C, Tanaka M, Matsuhashi A, Yoshida H, Noda A, Xu P, Takase S, Okazaki S, Iizuka Y, Kumagai H, Ikeda Y, Gotoda T, Takahashi M, Yagyu H, Ishibashi S, Yamauchi T, Kadowaki T, Liang G, Okazaki H.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 39 号: 3 ページ: 373-386
  • DOI: 10.1161/atvbaha.118.311931
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Novel Bioabsorbable Sheet That Delivers NF-κB Decoy Oligonucleotide Restrains Abdominal Aortic Aneurysm Development in Rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Akimoto Shouta、Suzuki Jun-ichi、Aoyama Norio、Ikeuchi Ryota、Watanabe Hajime、Tsujimoto Hiroyuki、Wakayama Kouji、Kumagai Hidetoshi、Ikeda Yuichi、Akazawa Hiroshi、Komuro Issei
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 59 号: 5 ページ: 1134-1141
  • DOI: 10.1536/ihj.17-632
  • NAID: 130007490504
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2018-09-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Discovery of a Small Molecule to Increase Cardiomyocytes and Protect the Heart After Ischemic Injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Hara H, Takeda N, Kondo M, Kubota M, Saito T, Maruyama J, Fujiwara T, Maemura S, Ito M, Naito AT, Harada M, Toko H, Nomura S, Kumagai H, Ikeda Y, Ueno H, Takimoto E, Akazawa H, Morita H, Aburatani H, Hata Y, Uchiyama M, Komuro I.
  • 雑誌名: JACC: Basic to Translational Science 巻: 3 号: 5 ページ: 639-653
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.07.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of Pathogenic FBN1 Variant Types on the Progression of Aortic Disease in Patients With Marfan Syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeda N, Inuzuka R, Maemura S, Morita H, Nawata K, Fujita D, Taniguchi Y, Yamauchi H, Yagi H, Kato M, Nishimura H, Hirata Y, Ikeda Y, Kumagai H, Amiya E, Hara H, Fujiwara T, Akazawa H, Suzuki JI, Imai Y, Nagai R, Takamoto S, Hirata Y, Ono M, Komuro I.
  • 雑誌名: Circulation: Genomic and Precision Medicine 巻: 11 号: 6
  • DOI: 10.1161/circgen.117.002058
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct variants affecting differential splicing of TGFBR1 exon 5 cause either Loeys?Dietz syndrome or multiple self-healing squamous epithelioma (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Takayuki、Takeda Norifumi、Hara Hironori、Morita Hiroyuki、Kishihara Jun、Inuzuka Ryo、Yagi Hiroki、Maemura Sonoko、Toko Haruhiro、Harada Mutsuo、Ikeda Yuichi、Kumagai Hidetoshi、Nomura Seitaro、Takimoto Eiki、Akazawa Hiroshi、Ako Junya、Komuro Issei
  • 雑誌名: European Journal of Human Genetics 巻: 26 号: 8 ページ: 1151-1158
  • DOI: 10.1038/s41431-018-0127-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Japanese Cardiovascular Disease Patients with Diabetes Mellitus Suffer Increased Tooth Loss in Comparison to Those without Diabetes Mellitus -A Cross-sectional Study (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoyama Norio、Suzuki Jun-ichi、Kobayashi Naho、Hanatani Tomoya、Ashigaki Norihiko、Yoshida Asuka、Shiheido Yuka、Sato Hiroki、Kumagai Hidetoshi、Ikeda Yuichi、Akazawa Hiroshi、Komuro Issei、Minabe Masato、Izumi Yuichi、Isobe Mitsuaki
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 号: 6 ページ: 777-782
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9578-17
  • NAID: 130006507416
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Periodontitis and myocardial hypertrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki J, Sato H, Kaneko M, Yoshida A, Aoyama N, Akimoto S, Wakayama K, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, IzumiY, Isobe M, Komuro I
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: [Epub ahead of print] 号: 4 ページ: 324-328
  • DOI: 10.1038/hr.2016.146
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A peptide vaccine targeting angiotensin II attenuates the cardiac dysfunction induced by myocardial infarction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Suzuki JI, Wakayama K, Maejima Y, Shimamura M, Koriyama H, Nakagami H, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Morishita R, Komuro I, Isobe M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 43920-43920
  • DOI: 10.1038/srep43920
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dysbiosis and compositional alterations with aging in the gut microbiota of patients with heart failure. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamo T, Akazawa H, Suda W, Saga-Kamo A, Shimizu Y, Yagi H, Liu Q, Nomura S, Naito AT, Takeda N, Harada M, Toko H, Kumagai H, Ikeda Y, Takimoto E, Suzuki JI, Honda K, Morita H, Hattori M, Komuro I.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 3 ページ: 0174099-0174099
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0174099
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation and characterization of an antagonistic monoclonal antibody against an extracellular domain of mouse DP2 (CRTH2/GPR44) receptors for prostaglandin D2 (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagata N, Iwanari H, Kumagai H, Kusano-Arai O, Ikeda Y, Aritake K, Hamakubo T, Urade Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 4 ページ: 0175452-0175452
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0175452
  • NAID: 120007129138
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of Hormone-sensitive Lipase in Leptin-Promoted Fat Loss and Glucose Lowering (2017)
  • 著者名/発表者名: Takanashi M, Taira Y, Okazaki S, Takase S, Kimura T, Li CC, Xu PF, Noda A, Sakata I, Kumagai H, Ikeda Y, Iizuka Y, Yahagi N, Shimano H, Osuga JI, Ishibashi S, Kadowaki T, Okazaki H
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 24 号: 11 ページ: 1105-1116
  • DOI: 10.5551/jat.39552
  • NAID: 130006191603
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり
• [雑誌論文] Periodontitis deteriorates peripheral arterial disease in Japanese population via enhanced systemic inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoyama N, Suzuki JI, Kobayashi N, Hanatani T, Ashigaki N, Yoshida A, Shiheido Y, Sato H, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Komuro I, Izumi Y, Isobe M
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: 32 号: 11 ページ: 1314-1319
  • DOI: 10.1007/s00380-017-1003-6
  • 査読あり