制御性T細胞の分化におけるアクチン重合因子mDiaの機能解析

• 研究課題/領域番号: 17K08591
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: Thumkeo Dean 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (40372594)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 制御性T細胞 / アクチン細胞骨格 / mDia / Treg / 免疫寛容 / 薬理学 / 免疫学 / 細胞・組織

研究成果の概要

1) mDia1/3DKOマウスを用いて、mDia1/3がnTreg細胞の分化に促進的に働くことを見出した。 2) in vitroでiTreg細胞の分化誘導を行い、mDia1/3がiTregの分化においても不可欠であることを見出した。3) F-actinの蛍光標識であるEGFP-lifeactをT細胞に導入し、Treg細胞への分化に不可欠であるTCR刺激を加えた時に、mDia1/3欠損T細胞のF-actin構造及び動態が著しく阻害されることを見出した。4) 遺伝子発現解析のために、Treg細胞が EGFP蛍光標識されるmDia1/3 cDKOマウスを作成した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究はTreg細胞の分化にアクチン重合因子mDiaが不可欠であることを見出した。さらに、Treg細胞の分化におけるmDiaの分子作用機序の一端を明らかにし、これまでの研究によって明らかになっているTreg細胞分化メカニズムの知見と統合させることにより、Treg細胞の分化及び機能発現の理解を深めることができると考えている。さらには、臨床的な観点から、Treg細胞の分化あるいは機能発現に関わる分子とその働くメカニズムの解明は将来的に自己免疫疾患に応用できる新しい免疫抑制薬の開発につながる可能性があり、非常に意義があると考える。

研究成果

• [雑誌論文] mDia1/3-dependent actin polymerization spatiotemporally controls LAT phosphorylation by Zap70 at the immune synapse. (2020)
  • 著者名/発表者名: Thumkeo, D., Katsura, Y., Nishimura, Y., Kanchanawong, P., Tohyama, K., Ishizaki, T., Kitajima, S., Takahashi, C., Hirata, T., Watanabe, N., Krummel, M. F., and Narumiya, S.
  • 雑誌名: Sci. Adv. 巻: 6 号: 1 ページ: 2432-2432
  • DOI: 10.1126/sciadv.aay2432
  • NAID: 120006777011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] T cell-intrinsic prostaglandin E2-EP2/EP4 signaling is critical in pathogenic TH17 cell-driven inflammation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Lee J, Aoki T, Thumkeo D, Siriwach R, Yao C, Narumiya S.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 143(2) 号: 2 ページ: 631-643
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.05.036
  • NAID: 120006557522
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] LPA Induces Keratinocyte Differentiation and Promotes Skin Barrier Function through the LPAR1/LPAR5-RHO-ROCK-SRF Axis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sumitomo A, Siriwach R, Thumkeo D, Ito K, Nakagawa R, Tanaka N, Tanabe K, Watanabe A, Kishibe M, Ishida-Yamamoto A, Honda T, Kabashima K, Aoki J, Narumiya S.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 2018 Nov 14. 巻: pii: S0022-202X(18)32815-X. 号: 5 ページ: 1010-1022
  • DOI: 10.1016/j.jid.2018.10.034
  • NAID: 120006630981
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] mDia1/3 generate cortical F-actin meshwork in Sertoli cells that is continuous with contractile F-actin bundles and indispensable for spermatogenesis and male fertility. (2018)
  • 著者名/発表者名: S. Sakamoto, D. Thumkeo, H. Ohta, Z. Zhang, S.R. Huang, P. Kanchenawong, T. Fuu, S. Watanabe, K. Shimada, Y. Fujihara, S. Yoshida, M. Ikawa, N. Watanabe, M. Saitou and S. Narumiya
  • 雑誌名: Plos Biology 巻: 16 号: 9 ページ: e2004874-e2004874
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.2004874
  • NAID: 120006531249
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rho Signaling Research: History, Current Status and Future Directions (2018)
  • 著者名/発表者名: Shuh Narumiya, Dean Thumkeo
  • 雑誌名: FEBS Letter 巻: in press
  • NAID: 120006491996
  • 査読あり
• [学会発表] mDia1/3 facilitate Lat phosphorylation by Zap70 via the spatiotemporal control of F-actin polymerization at the immune synapse (2019)
  • 著者名/発表者名: Dean Thumkeo, Yoshichika Katsura, Yukako Nishimura, Pakorn Kanchanawong, Naoki Watanabe, Matthew F. Krummel, Shuh Narumiya
  • 学会等名: ASCB EMBO 2019 meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 生体内におけるアクチン重合因子mDiaの生理的機能の解明～精子形成及びT細胞活性化を例に～ (2019)
  • 著者名/発表者名: タムケオ ディーン
  • 学会等名: 大分大学医学部セミナー
• [学会発表] LPA induces keratinocyte differentiation and promote skin barrier function through the LPAR1/LPRA5-RHO-ROCK-SRF axis  (2019)
  • 著者名/発表者名: Dean Thumkeo, Shuh Narumiya
  • 学会等名: The 60th International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] Critical role of formin-dependent cortical F-actin remodeling in TCR signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: 桂義親、Thumkeo Dean, 成宮周
  • 学会等名: 第92回 日本薬理学会年会
• [学会発表] リゾホスファチジン酸(LPA)によるヒト表皮細胞の分化誘導及び皮膚バリア機能の促進 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田邊滉平、Thumkeo Dean, 成宮周
  • 学会等名: 第134回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] Indispensable role of formin-dependent cortical F-actin remodeling in TCR signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Dean Thumkeo, Matthew Krummel, Shuh Narumiya
  • 学会等名: EMBO Workshop “Lymphocyte antigen receptor signaling”
  • 国際学会
• [学会発表] IL-23 generates pathogenic Th17 cells by trigerring T cell-intrinsic prostaglandin E2-EP2EP4 signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Jinju Lee, Dean Thumkeo, Tomohiro Aoki, Chengcan Yao, Shuh Narumiya
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Yoshichika Katsura, Dean Thumkeo, Shuh Narumiya (2018)
  • 著者名/発表者名: Indispensible role of formin-dependent cortical F-actin remodeling in TCR signaling
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Kohei Tanabe, Dean Thumkeo, Ratklao Siriwach, Junken Aoki, Shuh Narumiya (2018)
  • 著者名/発表者名: Lysophosphatidic acid facilitates human keratinocyte differentiation through the LPAR1/LPRA5-Rho-ROCK-SRF axis and promotes skin barrier function
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of prostaglandins E2-EP2 signaling in colitis-associated cancer model (2018)
  • 著者名/発表者名: Dean Thumkeo, Xiaojun Ma, Jinju Lee, Shuh Narumiya
  • 学会等名: 第45回内藤カンファレンス “Immunological and Molecular Bases for Cancer Immunotherapy”
• [学会発表] アクチン制御タンパクforminのT細胞受容体シグナル伝達における機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 桂義親、Thumkeo Dean, 成宮周
  • 学会等名: 第133回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] ヒト表皮細胞のバリア機能におけるリゾホスファチジン酸(LPA)の役割解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田邊滉平、Thumkeo Dean, Siriwach Ratklao, 青木淳賢、成宮周
  • 学会等名: 第133回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] Lysophosphatidic acid facilitates human keratinocyte differentiation through the LPAR1/LPAR5-Rho-ROCK-SRF axis and promotes skin barrier function (2018)
  • 著者名/発表者名: Dean Thumkeo, Shuh Narumiya
  • 学会等名: 第3回 京都皮膚基礎研究会、京都
• [学会発表] T細胞受容体シグナル伝達におけるforminの機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshichika Katsura, Dean Thumkeo, Shuh Narumiya
  • 学会等名: 第138回日本薬理学会関東部会、東京
• [学会発表] Cortical F-actin meshwork in Sertoli cells is a structure in continuous with contractile F-actin bundles and dependent on formins activity (2018)
  • 著者名/発表者名: Dean Thumkeo
  • 学会等名: 生体運動研究合同班会議、東京
• [学会発表] PGE2-EP2/EP4シグナリングによるTh17細胞の増殖制御機構とその病理に対する寄与 (2017)
  • 著者名/発表者名: Jinju Lee, Tomohiro Aoki, Dean Thumkeo, Shuh Narumiya
  • 学会等名: 第132回日本薬理学会近畿部会, 大阪
• [学会発表] Lysophosphatidic acid induces Filaggrin expression and promotes skin barrier function in human keratinocyte (2017)
  • 著者名/発表者名: Ratklao Siriwach, Akiko Sumitomo, Kentaro Ito, Kohei Tanabe, Dean Thumkeo, Shuh Narumiya
  • 学会等名: 第132回日本薬理学会近畿部会, 大阪
• [学会発表] TCRシグナル伝達におけるformin依存的なアクチンの機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshichika Katsura, Dean Thumkeo, Shuh Narumiya
  • 学会等名: 第132回日本薬理学会近畿部会, 大阪
• [備考] 京都大学医学研究科創薬医学講座の業績
  • URL: http://www.mic.med.kyoto-u.ac.jp/dddm/publications
• [備考] 創薬医学講座の業績
  • URL: http://www.mic.med.kyoto-u.ac.jp/dddm/publications