S1Pシグナリングによる癌炎症環境における悪玉エクソソーム成熟機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K08594
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 梶本 武利 神戸大学, 医学研究科, 助教 (00509953)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: スフィンゴシン1-リン酸 / スフィンゴシン１-リン酸 / シグナル伝達 / バイオイメージング

研究成果の概要

本研究では、癌の転移前炎症におけるスフィンゴシン1-リン酸（S1P）シグナリングによる悪玉エクソソーム成熟機構の詳細を分子レベルで明らかにし、癌の増悪を分子レベルで制御する新たな治療法開発への道筋を示すことを目指した。その結果、S1Pシグナリングの下流ターゲットとしてプロテインキナーゼC （aPKC）を見出し、さらにS1P-aPKCシグナリングの分子機構が癌増悪や癌遠隔転移において重要な役割を担うことを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果のポイントは、これまでよく分かっていなかったエクソソームが関わる癌の増悪・遠隔転移の分子メカニズムについて、S1P-aPKCシグナリングという全く新たなキープレーヤーを見出した点である。また本研究の成果により、癌の増悪や遠隔転移に対して、S1P-aPKCシグナリングを分子レベルで制御する新たな治療法開発への道筋が示された。今後は、本研究成果を応用した新たながん治療法の実現へ向けて、S1P-aPKCシグナリングのさらに詳細な分子メカニズムの解明とリード化合物の創出を目指した分子標的創薬の研究を平行して進める。

研究成果

• [国際共同研究] University of California San Diego(米国)
• [国際共同研究] University of California San Diego(米国)
• [雑誌論文] Apical-basal polarity inhibits epithelial-mesenchymal transition and tumour metastasis by PAR-complex-mediated SNAI1 degradation (2019)
  • 著者名/発表者名: Jung HY, Fattet L, Tsai JH, Kajimoto T, Chang Q, Newton AC, Yang J
  • 雑誌名: Nature cell biology 巻: 21 号: 3 ページ: 359-371
  • DOI: 10.1038/s41556-019-0291-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Activation of atypical protein kinase C by sphingosine 1-phosphate revealed by an aPKC-specific activity reporter (2019)
  • 著者名/発表者名: Kajimoto Taketoshi、Caliman Alisha D.、Tobias Irene S.、Okada Taro、Pilo Caila A.、Van An-Angela N.、Andrew McCammon J.、Nakamura Shun-ichi、Newton Alexandra C.
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 12 号: 562
  • DOI: 10.1126/scisignal.aat6662
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Quantitative Analysis of Cargo Density in Single-Extracellular Vesicles by Imaging (2018)
  • 著者名/発表者名: Kajimoto Taketoshi、Nakamura Shun-ichi
  • 雑誌名: BIO-PROTOCOL 巻: 8 号: 24 ページ: 3111-3111
  • DOI: 10.21769/bioprotoc.3111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracellular α-synuclein drives sphingosine 1-phosphate receptor subtype 1 out of lipid rafts, leading to impaired inhibitory G protein signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Badawy SMM, Okada T, Kajimoto T, Hirase M, Matovelo SA, Nakamura S, Yoshida D, Ijuin T, Nakamura SI.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: in press 号: 21 ページ: 8208-8216
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.001986
  • NAID: 120006554634
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Essential Role of Sphingosine Kinase 2 in the Regulation of Cargo Contents in the Exosomes from K562 Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Nesma Nabil IbrahimI Mohamed
  • 雑誌名: Kobe Journal of Medical Sciences 巻: 63
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of Gβγ subunits of Gi protein coupled with S1P receptor on multivesicular endosomes in F-actin formation and cargo sorting into exosomes (2018)
  • 著者名/発表者名: Kajimoto, T., Mohamed, N.N.I., Badawy, S.M.M., Matovelo, S.A., Hirase, M., Nakamura, S., Yoshida, D., Okada, T., Ijuin, T., Nakamura, S.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 293 号: 1 ページ: 245-253
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.808733
  • NAID: 120006554633
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phospholipase D is Dispensable for Epidermal Growth Factor-Induced Chemotaxis (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirai, C., Badawy, S.M.M., Zhang, L., Okada, T., Kajimoto, T., Nakamura, S.
  • 雑誌名: Kobe Journal of Medical Sciences 巻: 62
  • NAID: 120006220717
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DHHC5-mediated palmitoylation of S1P receptor subtype 1 determines G-protein coupling (2017)
  • 著者名/発表者名: Badawy SMM, Okada T, Kajimoto T, Ijuin T, Nakamura SI.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 16552-16552
  • DOI: 10.1038/s41598-017-16457-4
  • NAID: 120006380402
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] プロテインキナーゼC活性イメージングが明らかにするアポトーシス抵抗性の新たな分子メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 梶本 武利
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会（シンポジウム）
  • 招待講演
• [学会発表] 非典型プロテインキナーゼCのスフィンゴシン-１リン酸による新規活性化メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: Kajimoto, T., Caliman, A.D., Tobias, I.S., Okada, T., Pilo, C.A., Van, A.A., McCammon J.A., Nakamura, S., Newton, A.C.
  • 学会等名: 第71回 日本細胞生物学会大会
• [学会発表] キナーゼ活性イメージングとドッキングシミュレーションの融合によるPKCシグナリング研究の新たな展開 (2019)
  • 著者名/発表者名: 梶本 武利
  • 学会等名: 第92回 日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 新規プロテインキナーゼC活性化レポーターにより明らかとなるアポトーシス回避の分子メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 梶本 武利、キャリマン アリシャ、トバイアス アイリーン、岡田 太郎、パイロ ケイラ、ヴァン アンジェラ、マキャモン アンドリュー、中村 俊一、ニュートン アレキサンドラ
  • 学会等名: 第60回 日本組織細胞化学会総会・学術集会
• [学会発表] New departure in the research of protein kinase C signaling with a combination of live-cell imaging of kinase activity and in silico docking simulation (2019)
  • 著者名/発表者名: Taketoshi Kajimoto
  • 学会等名: Kobe University-UC San Diego Joint Symposium on Life Science, Computational Science, and Structural Engineering
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Atypical Protein Kinase C-specific Activity Reporter Reveals Novel Activation Mechanism of Atypical Protein Kinase C by Sphingosine 1-phosphate (2018)
  • 著者名/発表者名: Taketoshi Kajimoto, Alisha D. Caliman, Irene S. Tobias, Taro Okada, J. Andrew McCammon, Shun-ichi Nakamura, Alexandra C. Newton
  • 学会等名: Experimental Biology 2018
  • 国際学会
• [学会発表] エクソソームへの積荷ソーティングにおけるRhoファミリー低分子量Gタンパク質の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 梶本 武利、モハメド ネスマ、バダウィー シャイマー、マトベロ シュビー、平瀬 光寛、中村 俊介、吉田 大亮、岡田 太郎、伊集院 壮、中村 俊一
  • 学会等名: 第133回 日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] エクソソームへの積荷ソーティングにおける三量体Gタンパク質βγサブユニットシグナリングの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 梶本 武利、モハメド ネスマ、バダウィー シャイマー、マトベロ シュビー、平瀬 光寛、中村 俊介、吉田 大亮、岡田 太郎、伊集院 壮、中村 俊一
  • 学会等名: 第91回 日本生化学会大会
• [学会発表] 非典型プロテインキナーゼC特異的活性化レポーターにより明らかとなる非典型プロテインキナーゼCの新規活性化メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: Taketoshi Kajimoto, Alisha D. Caliman, Irene S. Tobias, Taro Okada, J. Andrew McCammon, Shun-ichi Nakamura, Alexandra C. Newton
  • 学会等名: 第41回 日本分子生物学会年会