| 研究課題/領域番号 |
17K08605
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
薬理学一般
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| 研究機関 | 帝京大学 |
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研究代表者 |
細山田 真 帝京大学, 薬学部, 教授 (00291659)
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| 研究分担者 |
富岡 直子 帝京大学, 薬学部, 講師 (60525814)
金子 希代子 帝京大学, 薬学部, 教授 (90147075)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | キサンチンオキシドレダクターゼ / ウリカーゼ / ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ / 酵素 / 核酸 |
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| 研究成果の概要 |
ウリカーゼ（Uox）欠失、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HPRT）高活性、キサンチンオキシドレダクターゼ（XOR）発現抑制により、ヒト尿酸代謝完全モデルマウスの作出に取り組んだ。その結果、ヒトXOR発現量が異なるHPRT高活性Uox-Xor-ダブルノックアウトマウス-ヒトXORトランスジェニックマウスが2系統得られた。どちらも尿中ヒポキサンチン、キサンチン排泄が残存するものの、ヒトXOR活性が低い系統では、血中クレアチニンが上昇し腎障害を呈したが、ヒトXOR活性が高い系統では血中クレアチニン上昇を認めず、腎障害を生じないヒト尿酸代謝完全モデルマウスが得られた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
学術的意義は3つの遺伝子発現をヒト化することによりプリン代謝の分野で初めてヒトの病態を反映する疾患モデル動物が得られた点である。社会的意義は、(1)環境要因に伴う高尿酸血症の発症メカニズム解明が可能となり、生活習慣病の新薬開発に繋がる。(2) 家族性若年性高尿酸性血症性腎症や腎性低尿酸血症のモデルマウスの作出により、治療法の無い尿酸関連遺伝性疾患の治療薬開発に結びつく。(3)すべての研究用マウスはHPRT低活性でレッシュ=ナイハン症候群様であることから、高次脳機能の研究のためにHPRT高活性ヒトXDH低発現マウスが有用となる。
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