がん化学療法における心筋ミトコンドリアとオートファジーの制御による心不全治療開発

• 研究課題/領域番号: 17K08609
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 天理医療大学
• 研究代表者: 金井 恵理 天理医療大学, 医療学部, 教授 (20372584)
• 研究分担者: 的場 聖明 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10305576)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: がん抑制遺伝子p53 / 心筋ミトコンドリア / 心不全 / 酸化ストレス / 遺伝子改変動物 / 心血管 / ミトコンドリア代謝 / 機能性食品成分 / 抗がん剤 / オートファジー / ミトコンドリア / 心筋代謝 / 心保護

研究成果の概要

がん抑制遺伝子p53を中心としたミトコンドリア代謝に関わるがんと心臓の間のクロストークを軸に、D-グルタミン酸、PPAR-αに関わる脂肪酸代謝、Bdh1に関わるケトン体代謝、などについて、さまざまな遺伝子改変動物を作製して心不全の進展のメカニズムを解明した。p53-TIGAR経路を抑制すると酸化ストレスを軽減しオートファジーやミトコンドリアの質を維持して負荷のもとでも心不全の進展を抑えうることを示し、臨床でp53経路に治療介入しうる候補として乳清に含まれるorotic acidの効果を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

医学研究の進歩によりがんは必ずしも不治の病ではなくなり、また社会の高齢化による心疾患の増加のため、がんと心疾患を合併する患者の増加が問題になっており、この数年の間に腫瘍循環器学という新しい学際分野も生まれてきた。本研究でがんと心臓の間の分子生物学的メカニズムの解明を進めたことは、この新しい学際分野にとって学術的意義がある。同時に、本研究で報告した治療介入に関する新しい知見は迅速な臨床展開につながり、社会的にも意義深いと考える。

研究成果

• [雑誌論文] 指定難病である心筋症とその支援 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金井恵理
  • 雑誌名: 難病と在宅ケア 巻: 28(11) ページ: 49-52
• [雑誌論文] nsight into rare and intractable diseases in Japan through cardiomyopathy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Iwai-Kanai E.
  • 雑誌名: Bull Tenri Health Care. 巻: 11(1) ページ: 36-44
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 臨床検査の精度管理－現場における工夫と実際 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本慶和、金井恵理．
  • 雑誌名: 天理医療大学紀要 巻: 11(1) ページ: 51-59
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] がんと心臓病とCardio-Oncology/Onco-Cardiology ―腫瘍循環器学のはじまりと理解― (2022)
  • 著者名/発表者名: 金井恵理、阪本二郎
  • 雑誌名: 天理医療大学紀要 巻: 10 号: 1 ページ: 4-13
  • DOI: 10.24667/thcu.10.1_4
  • ISSN: 2187-6126, 2433-6394
  • 年月日: 2022-03-31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Orotic acid protects pancreatic β cell by p53 inactivation in diabetic mouse model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fushimura Y, Hoshino A, Furukawa S, Nakagawa T, Hino T, Taminishi S, Minami Y, Urata R, Iwai-Kanai E, Matoba S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 585 ページ: 1910195-1910195
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.10.060
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cellular senescence promotes endothelial activation through epigenetic alteration, and consequently accelerates atherosclerosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Honda S, Ikeda K, Urata R, Yamazaki E, Emoto N, Matoba S
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 号: 1 ページ: 14608-14608
  • DOI: 10.1038/s41598-021-94097-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Measuring serum prothrombin in patients treated with warfarin or direct oral anticoagulants. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kondo A, Kondo H, Nakagawa Y, Kameyama H, Ito H, Shimomura D, Yamanishi H, Hatanaka N, Yamamoto Y, Iwai-Kanai E, Matsuo S.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta. 巻: 524 ページ: 223-230
  • DOI: 10.1016/j.cca.2021.09.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thioredoxin as a novel sensitive marker of biological stress response in smoking (2020)
  • 著者名/発表者名: Soyama Tomonori、Masutani Hiroshi、Lumi Hirata Cristiane、Iwai-Kanai Eri、Inamoto Takashi
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 67 号: 3 ページ: 228-231
  • DOI: 10.3164/jcbn.19-108
  • NAID: 130007934181
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TIGAR reduces smooth muscle cell autophagy to prevent pulmonary hypertension. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka R, Hoshino A, Fukai K, Urata R, Minami Y, Honda S, Fushimura Y, Hato D, Iwai-Kanai E, Matoba S.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 巻: 319(5)
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of Warfarin Therapy on Prothrombin Production and Its Posttranslational Modifications. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kondo A, Kondo H, Nakagawa Y, Ito H, Shimomura D, Hatanaka N, Yamamoto Y, Nakatani M, Iwai-Kanai E, Matsuo S.
  • 雑誌名: J Appl Lab Med. 巻: 5(6) 号: 6 ページ: 1216-1227
  • DOI: 10.1093/jalm/jfaa069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of cardiac TIGAR preserves myocardial energetics and cardiac function in the pressure overload heart failure model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okawa Y, Hoshino A, Ariyoshi M, Kaimoto S, Tateishi S, Ono K, Uchihashi M, Iwai-Kanai E, Matoba S.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 巻: 316(6)
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ablation of Cardiac TIGAR Preserves Myocardial Energetics and Cardiac Function in the Pressure Overload Heart Failure Model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okawa Y, Hoshino A, Ariyoshi M, Kaimoto S, Tateishi S, Ono K, Uchihashi M, Iwai-Kanai E, Matoba S.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: Epub ahead of print
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiac specific Bdh1 overexpression ameliorates oxidative stress and cardiac remodeling in pressure overload induced heart failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Uchihashi M, Hoshino A, Okawa Y, Ariyoshi M, Iwai-Kanai E, Matoba S.
  • 雑誌名: Circ Heart Fail 巻: 10(12)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of PPAR-α in the early stage of heart failure maintained myocardial function and energetics in pressure-overload heart failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaimoto Satoshi、Hoshino Atsushi、Ariyoshi Makoto、Okawa Yoshifumi、Tateishi Shuhei、Ono Kazunori、Uchihashi Motoki、Fukai Kuniyoshi、Iwai-Kanai Eri、Matoba Satoaki
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 巻: 312 号: 2 ページ: H305-H313
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00553.2016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] D-Glutamate is metabolized in the heart mitochondria. (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Ariyoshi, M. Katane, K. Hamase, Y. Miyoshi, M. Nakane, A. Hoshino, Y. Okawa, Y. Mita, S. Kaimoto, M. Uchihashi, K. Fukai, K. Ono, S. Tateishi, D. Hato, R. Yamanaka, S. Honda, Y. Fushimura, E. Iwai-Kanai, N. Ishihara, M. Mita, H. Homma, and S. Matoba.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 43911-43911
  • DOI: 10.1038/srep43911
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Successful Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension using Immunosuppressive Therapy without Pulmonary Vasodilator in a Patient with Connective Tissue Disorder (2023)
  • 著者名/発表者名: Yu Amano, Hiroyuki Akebo, Kazuma Yoshida, Eriko Kashihara, Shunsuke Tagawa, Jaegi Shim, Hirofumi Miyake, Kazuhiro Hatta, Eri Iwai-Kanai
  • 学会等名: The 87th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society (JCS2023)
  • 国際学会
• [学会発表] 特定保健食品多用により潜在化した副甲状腺機能亢進症と微細腺腫摘出により軽快した高Ca血症の一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 多田真恵 藤村真輝 児嶋剛 八田和大 林野泰明 金井恵理
  • 学会等名: 第237回 日本内科学会近畿地方会
• [学会発表] 大動脈ステントグラフト感染に合併した大動脈食道瘻の一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中井光 吉田和馬 村上廣一朗 明保洋之 三宅啓史 沈載紀 田川竣介 柏原英里子 小曳純平 上原京勲 新井善雄 八田和大 金井恵理
  • 学会等名: 第134回日本循環器学会近畿地方会
• [学会発表] Cellular senescence of endothelial cells impairs angiogenesis by altering energy metabolism through p53-TIGAR axis (2020)
  • 著者名/発表者名: Urata R, Hoshino A, Honda S, Fushimura Y, Hato D, Iwai-Kanai E, Matoba S.
  • 学会等名: The 85th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society（JCS2021）
  • 国際学会
• [学会発表] Endothelial cell senescence accelerates atherosclerosis by enhancing monocyte recruitment via hyper-reactivity to inflammatory stimuli (2019)
  • 著者名/発表者名: S Honda , K Ikeda , A Hoshino , R Urata , S Yagi , N Emoto , E Iwai-Kanai, S Matoba
  • 学会等名: ECS2019
  • 国際学会
• [学会発表] Cellular senescence of endothelial cells impairs angiogenesis by altering energy metabolism through p53-tigar axis (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryota Urata, Koji Ikeda, Takashi Nakagawa, Atsushi Hoshino, Sakiko Honda, Nobuichiro Yagi, Noriaki Emoto, Eri Iwai-Kanai, Satoaki Matoba
  • 学会等名: ESC2019
  • 国際学会
• [学会発表] Cardiac TIGAR (TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator) Reduces Myocardial Energetics and Cardiac Function in the Pressure Overload Heart Failure Model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshifumi Okawa, Atsushi Hoshino, Tomoya Kitani, Ryoetsu Yamanaka, Daichi Hato, Sakiko Honda, Yohei Fushimura, Ryota Urata, Yoshito Minami, Shyo Hashimoto, Ayumi Matsuki, Shunta Taminishi, Toshiyuki Nishiji, Tomohiro Hino, Nobuichiro Yagi, Eri Iwai-Kanai, Satoaki Matoba
  • 学会等名: BCVS Scientific Sessions 2019
  • 国際学会
• [学会発表] TIGAR (TP53-Induced Glycolysis and. Apoptosis Regulator)は、主に解糖系代謝を低下させることで、心不全を増悪させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 大川善文、星野温、木谷友哉、山中亮悦、波東大地、本田早潔子、伏村洋平、浦田良太、南喜人、橋本翔、松木あゆみ、民西俊太、西地稔幸、日野智博、八木信一朗、上野大輔、佐野新、金井恵理、的場聖明
  • 学会等名: 第28回日本Cell Death学会
• [学会発表] Endothelial cell senescence is involved in the progression of atherosclerosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakiko Honda1), Koji Ikeda2), Atsushi Hoshino, Ryota Urata
  • 学会等名: The 83rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society,
  • 国際学会
• [学会発表] Senescence impairs endothelial angiogenic functions by altering cellular energy metabolism through p53-TIGAR axis (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryota Urata , Koji Ikeda , Takashi Nakagawa , Atsushi Hoshino , Sakiko Honda Nobuichiro Yagi , Noriaki Emoto ,Eri Iwai-Kanai, Satoaki Matoba
  • 学会等名: The 83rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society,
  • 国際学会
• [学会発表] Thioredoxin interacting protein forms high molecular weight ribonucleoprotein complexes in cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Cristiane L Hirata, Kanari Nishioka, sae Ashida, Yoichi Mizutani, Shinji Ito, Eri Iwai-Kanai, Takashi Inamoto, Hiroshi Masutan
  • 学会等名: 第27回日本Cell Death学会
• [学会発表] D-glutamate cyclase which is the first identified enzyme responsible foe mammalian d-glutamate metabolism decreases during the progresion of heart failure (2018)
  • 著者名/発表者名: Tateish S, Ariyoshi M, Hoshino a, Hato D, Yamanaka R, honda S, Iwai-Kanai E, Matoba S
  • 学会等名: The 82nd Annual Scientific Meeting og the Japanese Circulation Society
  • 国際学会
• [学会発表] Novel mitochondrial protein D-glutamate cyclase decreases during the progression of heart failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Tateishi S, Ariyoshi M, Katane M, Miyoshi Y, Iwai-Kanai E, Matoba S
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Yamanaka R, Urata R, Minami Y, honda S, Iwai-Kanai E, Matoba S (2017)
  • 著者名/発表者名: TIGAR improves hypoxia-induced pulmonary hypertension by suppressing autophagy and reactive oxygen species
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2017
  • 国際学会