ポリサルファイド/硫化水素誘発過硫化によるグルタチオン調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K08613
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 山陽小野田市立山口東京理科大学 (2019-2020); 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター (2017-2018)
• 研究代表者: 木村 由佳 山陽小野田市立山口東京理科大学, 薬学部, 研究員 (60425692)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 硫化水素 / ポリサルファイド / MPST / 過硫化 / TRPA1 / 結合型硫黄 / ノックアウト / D-セリン / 統合失調症 / ノックアウトラット / 亜硫酸 / 酸化ストレス / グルタチオン / システイン / 生理活性

研究成果の概要

MPSTは硫化水素(H2S)およびポリサルファイド(H2Sn)を生合成する。できたH2S、H2Snは蛋白質のシステイン残基を過硫化(硫黄付加)して結合型硫黄を増やす。結合型硫黄の産生にMPST活性が必要なことをMPST-KOマウスを使って証明した。またMPSTが生体内のシステインやグルタチオン(GSH)を過硫化してレドックス調節分子Cys-SSH、GSSHを産生すること、H2S、H2Snの酸化物亜硫酸(H2SO3)が酸化的ストレスから神経細胞を保護すること、H2Sと一酸化窒素(NO)からH2Snが産生し相乗作用によりTRPA1チャネルを活性化してカルシウム応答を惹起すること等を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

H2S、H2Snはシグナル分子として確立してきたが、そのターゲットやシグナル経路については不明な点が多い。本研究からH2S、H2Snに加えて、Cys-SSH、GSSH、過硫化蛋白質などが生体内に存在し、シグナル分子としてレドックス制御に関わることがわかってきた。H2S、H2Snは不安定だが、その酸化物亜硫酸(H2SO3)に強力な酸化ストレス防御作用があることがわかり、H2S、H2Snの下流の分子が生物作用を担う可能性も見えてきた。この知見が既に始まっているH2S、H2Snの創薬に生かされことを期待する。

研究成果

• [雑誌論文] Signalling by hydrogen sulfide and polysulfides via protein S-sulfuration. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura H.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol. 巻: 177 号: 4 ページ: 720-733
  • DOI: 10.1111/bph.14579
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sulfite protects neurons from oxidative stress. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Shibuya N, Kimura H.
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 巻: 176 号: 4 ページ: 571-582
  • DOI: 10.1111/bph.14373
  • NAID: 130007812611
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Signaling by hydrogen sulfide (H2S) and polysulfides (H2Sn) in the central nervous system. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura, H.
  • 雑誌名: Neurochem Int 巻: 126 ページ: 118-125
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2019.01.027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Excess hydrogen sulfide and polysulfides production underlies a schizophrenia pathophysiology. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ide M, et al. .... Kimura H, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med. 巻: 11(12) 号: 12
  • DOI: 10.15252/emmm.201910695
  • NAID: 120007132855
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pharmacological polysulfide suppresses glucose-stimulated insulin secretion in an ATP-sensitive potassium channel-dependent manner. (2019)
  • 著者名/発表者名: 4.Shoji T, Hayashi M, Sumi C, Kusunoki M, Uba T, Matsuo Y, Kimura H, Hirota K
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 19377-19377
  • DOI: 10.1038/s41598-019-55848-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 亜硫酸の細胞保護作用ー硫化水素、ポリサルファイドに匹敵 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村由佳、木村英雄
  • 雑誌名: 硫酸と工業 巻: 72(11) ページ: 1-10
  • NAID: 40022076249
• [雑誌論文] Alternative pathway of H2S and polysilfides production form reaction intermediate of 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagahara N, Koike S, Nirasawa T ,Kimura H, Ogasawara Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 496 号: 2 ページ: 648-653
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.056
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery and Mechanistic Characterization of Selective Inhibitors of H2S-producing Enzyme: 3-Mercaptopyruvate Sulfurtransferase (3MST) Targeting Active-site Cysteine Persulfide (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Hanaoka, K. Sasakura, Y. Suwanai, S. Toma-Fukai, K. Shimamoto, Y. Takano, N. Shibuya, T. Terai, T. Komatsu, T. Ueno, Y. Ogasawara, Y. Tsuchiya, Y. Watanabe, H. Kimura, C. Wang, M. Uchiyama, H. Kojima, T. Okabe, Y. Urano, T. Shimizu, T. Nagano
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 40227-40227
  • DOI: 10.1038/srep40227
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of a Reversible Fluorescent Probe for Reactive Sulfur Species, Sulfane Sulfur, and its Biological Application (2017)
  • 著者名/発表者名: Takano Y, Hanaoka K, Shimamoto K, Miyamoto R, Komatsu T, Ueno T, Terai T, Kimura H, Nagano T, Urano Y
  • 雑誌名: Chem Commun 巻: 53 号: 6 ページ: 1064-1067
  • DOI: 10.1039/c6cc08372b
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 3-Mercaptopyruvate sulfurtransferase produces potential redox regularots cysteine- and glutathione-persulfide (Cys-SSH and GSSH) together with signaling molecules H2S2, H2S3 and H2S. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura, Y., Koike, S., Shibuya, N., Lefer, D., Ogasawara, Y., Kimura, H.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 10459-10459
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11004-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Analysis of endogenous H2S and H2Sn in mouse brain by high-performance liquid chromatography with fluorescence and tandem mass spectrometric detection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koike, S., Kawamura, K., Kimura, Y., Shibuya, N., Kimura, H., Ogasawara, Y.
  • 雑誌名: Free Rad. Biol. Med. 巻: 113 ページ: 355-362
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.10.346
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hydrogen sulfide and polysalfide signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura Hideo
  • 雑誌名: Antioxid. Redox Signal. 巻: 27 号: 10 ページ: 619-621
  • DOI: 10.1089/ars.2017.7076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polysulfides (H2Sn) produced from the interaction of hydrogen sulfide (H2S) and nitric oxide(NO) activate TRPA1 channels (2016)
  • 著者名/発表者名: R Miyamoto, S Koike, Y Takano, N Shibuya, Y Kimura, K Hanaoka, Y Urano, Y Ogasawara,H Kimura
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 45995-45995
  • DOI: 10.1038/srep45995
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 亜硫酸（H2SO3）による酸化ストレスからの神経細胞保護作用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村由佳、澁谷典弘、木村英雄
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 硫化水素（H2S）及びポリサルファイド（H2Sn）によるシグナル伝達 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村英雄、澁谷典弘、木村由佳、小笠原祐樹、小池伸、永原則之、長野哲夫、浦野泰照、花岡健二郎
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 生理活性物質硫化水素の産生経路 (2020)
  • 著者名/発表者名: 澁谷典弘、木村由佳、木村英雄
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 亜硫酸による神経細胞の酸化ストレス保護作用：硫化水素、ポリサルファイドとの関係 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村由佳、澁谷典弘、木村英雄
  • 学会等名: 第93回日本生化学大会
• [学会発表] Signaling molecules hydrogen sulfide, polysulfides and sulfite. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideo Kimura, Yuka Kimura, Norihiro Shibuya
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] Sulfite protects neurons from oxidative stress. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuka Kimura, Norihiro Shibuya, Hideo Kimura
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 硫化水素の産生経路と腎障害の軽減効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渋谷典広、小池 伸、木村由佳、小笠原裕樹、木村英雄
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 硫化水素（H2S）およびポリサルファイド（H2Sn）によるシグナル伝達 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村英雄、渋谷典広、木村由佳、小笠原裕樹、小池 伸、永原則之、長野哲雄、浦野泰照、花野健二郎
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 亜硫酸（H2SO3）による酸化ストレスからの神経細胞保護効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村由佳、渋谷典広、木村英雄
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 生理活性物質硫化水素の産生経路 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渋谷典広、木村由佳、木村英雄
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] Hydrogen sulfide (H2S) and Polysulfides (H2Sn) Signaling Though S-sulfuration of Target Proteins” Ventura, (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideo Kimura
  • 学会等名: Gordon Research Conference “Gasotransmitter Cooperation: Chemistry, Physiology and Pathology”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Signaling molecules hydrogen sulfide (H2S), polysulfides (H2Sn) and sulfite H2SO3 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村英雄
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] 亜硫酸は酸化ストレスから神経細胞を保護する (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村由佳、渋谷典広、木村英雄
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] 生理活性物質硫化水素とポリサルファイドの産生と機能 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渋谷典広、小池 伸、木村由佳、宮本 亮、小笠原裕樹、木村英雄
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] 「Signaling by hydrogen polysulfides (H2Sn) produced by the chemical interaction between hydrogen sulfide (H2S) and nitric oxide (NO).」シンポジウム 「NO研究の最近の動向」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村英雄
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] Hydrogen sulfide (H2S) and polysulfides (H2Sn) signaling through persulfuration of target proteins. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideo Kimura,
  • 学会等名: 5th World Congress on Hydrogen Sulfide in Biology and Medicine. Plenary Lecture.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Hydrogen sulfide (H2S) and Polysulfides (H2Sn) as signaling molecules. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideo Kimura
  • 学会等名: WCP2018 Kyoto
  • 国際学会
• [学会発表] 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase produces potential redox regulators cysteine- and glutathione-persulfide (Cys-SSH and GSSH) together with signaling molecules H2S2, H2S3 and H2S. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Koike S, Shibuya N, Lefer D, Ogasawara Y Kimura H
  • 学会等名: The 41th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society.
• [学会発表] Hydrogen sulfide and polysulfides as signaling molecules-biosynthesis and function- (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Kimura Y, Koike S, Shibuya N, Lefer D, Nagahara N, Hanaoka K, Urano Y, Ogasawara Y.
  • 学会等名: The 41th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society.
• [学会発表] The production and role of hydrogen sulfide and hydrogen polysulfides in mammalian cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shibuya N, Koike S, Miyamoto R, Kimura Y, Hanaoka K, Nagahara N, Urano Y, Ogasawara Y, Kimura H.
  • 学会等名: The 41th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society.
• [学会発表] 活性硫黄種の新展開―硫化水素から過硫化物までー オーガナイザー「硫化水素（H2S）とポリサルファイド（H2Sn）によるシグナル伝達と過硫化タンパク」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木村英雄
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] Signaling molecules: H2S and H2Sn. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hideo Kimura
  • 学会等名: ConBio2017 神戸
  • 国際学会
• [学会発表] 生理活性物質硫化水素とポリサルファイドの産生機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渋谷典広
  • 学会等名: ConBio2017 神戸
  • 国際学会
• [学会発表] Mechanism of polysulfide production: enzymatic biosynthesis and chemical interaction between hydrogen sulfide and nitric oxide. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuka Kimura
  • 学会等名: ConBio2017 神戸
  • 国際学会