進行癌におけるArf6経路を介した免疫チェックポイントPD-L1の制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K08614
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 橋本 あり 北海道大学, 医学研究院, 助教 (60390803)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: Arf6 / PD-L1 / 免疫チェクポイント / 免疫回避 / 癌免疫 / 免疫チェックポイント / 免疫監視 / 癌 / シグナル伝達

研究成果の概要

本研究において、膵癌のドライバー遺伝子KRAS変異とTP53変異が協調してArf6-AMAP1経路を高発現させ活性化することにより浸潤・転移等の悪性度進展に関与すること、さらに当該経路が免疫回避に関与し、その機序の一つとして当該経路が免疫チェックポイント分子PD-L1の細胞膜表面へのリサイクリングの亢進に関与する新規作用機序を見出した。また、エピジェネティック因子EZH2がArf6及びPD-L1の発現制御に関与することを見出し、その制御候補分子の同定を行った。引き続き、Arf6経路阻害により、抗PD-1抗体を用いた免疫チェックポイント阻害療法に対する抵抗性を改善出来ることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、膵癌のドライバー変異がArf6-AMAP1経路を高発現活性化することにより、膵癌の悪性度進展を促進し、悪性予後因子となる重要な知見を得た。さらに、エピジェネティック因子EZH2はArf6経路因子及びPD-L1の遺伝子発現に関わること、Arf6-AMAP1経路はPD-L1の細胞内動態制御にも関わり，免疫回避を駆動していることを見出した。実際、Arf6-AMAP1経路阻害は免疫チェックポイント阻害療法に対する抵抗性を改善し、奏功性を相乗的に高めることを実証した。本研究成果により、Arf6-AMAP1の高発現は膵癌の適用バイオマーカーとして有効であり、新規治療戦略の創出が期待出来る。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of mutant KRAS-driven overexpression of ARF6 and MYC by an eIF4A inhibitor drug improves the effects of anti-PD-1 immunotherapy for pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Ari、Handa Haruka、Hata Soichiro、Tsutaho Akio、Yoshida Takao、Hirano Satoshi、Hashimoto Shigeru、Sabe Hisataka
  • 雑誌名: Cell Communication and Signaling 巻: 19 号: 1 ページ: 54-54
  • DOI: 10.1186/s12964-021-00733-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arid5a Promotes Immune Evasion by Augmenting Tryptophan Metabolism and Chemokine Expression (2021)
  • 著者名/発表者名: Parajuli Gyanu、Tekguc Murat、Wing James B.、Hashimoto Ari、Okuzaki Daisuke、Hirata Takeshi、Sasaki Atsushi、Itokazu Takahide、Handa Haruka、Sugino Hirokazu、Nishikawa Yoshihiro、Metwally Hozaifa、Kodama Yuzo、Tanaka Shinya、Sabe Hisataka、Yamashita Toshihide、Sakaguchi Shimon、Kishimoto Tadamitsu、Hashimoto Shigeru
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: 9 号: 8 ページ: 862-876
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-21-0014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of mutant KRAS-driven overexpression of ARF6 and and MYC by an eIF4A inhibitor drug improves the effects of anti-PD-1 immunotherapy for pancreatic cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, A., Handa, H., Hata, S., Tsutaho, A., Yoshida, T., Hirano, S., Hashimoto, S.,and Sabe, H.
  • 雑誌名: Cell Communication and Signaling 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High expression of AMAP1, an ARF6 effector, is associated with elevated levels of PD-L1 and fibrosis of pancreatic cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsutaho, A., Hashimoto, A., Hashimoto, S., Hata, S., Kachi, S., Hirano, S., and Sabe, H.
  • 雑誌名: Cell Communication and Signaling 巻: 18(1) 号: 1 ページ: 101-101
  • DOI: 10.1186/s12964-020-00608-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ARF6 and AMAP1 are major targets of KRAS and TP53 mutations to promote invasion, PD-L1 dynamics and immune evasion of pancreatic cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, S*., Furukawa, S*., Hashimoto, A*., Tsutaho, A., Fukao, A., Sakamura, Y., Parajuli, G., Onodera, Y., Otsuka, Y., Handa, H., Oikawa, T., Hata, S., Nishikawa Y., Mizukami, Y., Kodama, Y., Murakami M., Fujiwara, T., Hirano, S., and Sabe, H. (*Equally contributed)
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United States of America 巻: 116 号: 35 ページ: 17450-17459
  • DOI: 10.1073/pnas.1901765116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endothelin type B receptor interacts with the 78-kDa glucose-regulated protein. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mazaki, Y., Higashi, T., Onodera, Y., Nam, JM., Hashimoto, A., Hashimoto, S., Horinouchi, T., and Miwa, S.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 593(6) 号: 6 ページ: 644-651
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13347
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epithelial-specific histone modification of the miR-96/182 locus targeting AMAP1 mRNA predisposes p53 to suppress cell invasion in epithelial cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Handa, H*., Hashimoto, A*., Hashimoto S., Sugino, S., Oikawa, T., and Sabe, H.
  • 雑誌名: Cell Commun. Signal. 巻: 16(1) 号: 1 ページ: 94-94
  • DOI: 10.1186/s12964-018-0302-6
  • NAID: 120006585787
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Frequent overexpression of AMAP1, an Arf6 effector in cell invasion, is characteristic of the MMTV-PyMT rather than the MMTV-Neu human breast cancer model (2018)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Y, Oikawa T, Yoshino H, Hashimoto S, Handa H, Yamamoto H, Hashimoto A, and Sabe H.
  • 雑誌名: Cell Commun Signal 巻: 16(1) 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1186/s12964-017-0212-z
  • NAID: 120006410532
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic significance of erythrocyte protein band 4.1-like5 expression in upper urinary tract urothelial carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Daimon T, Kosaka T, Kikuchi E, Mikami S, Miyazaki Y, Hashimoto A, Hashimoto S, Mizuno R, Miyajima A, Okada Y, Sabe H, and Oya M
  • 雑誌名: Urol Oncol 巻: 35(9) 号: 9 ページ: 543.e17-543.e24
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2017.04.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Blocking the ARF6-AMAP1 pathway cooperatively improves anti-PD-1 immunotherapy for pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Ari Hashimoto, Haruka Handa, Soichiro Hata, Akio Tsutaho, Takao Yoshida, Satoshi Hirano, Shigeru Hashimoto, and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第94回日本生化学大会
• [学会発表] Mitochondria after epithelial-mesenchymal transition (EMT) ~ their function and dynamics ~ (2021)
  • 著者名/発表者名: Haruka Handa, Shingo Takada, Yasuhito Onodera, Yoshizuki Fumoto, Tsukasa Oikawa, Ari Hashimoto, Takashi Yokota, Souichiro Hata, and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第94回日本生化学大会
• [学会発表] Pancreatic KRAS/TP53 mutations promote ARF6-based immune evasion via activating mRNA translation and protein prenylation (2021)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Hashimoto, Ari Hashimoto, Shotaro Furukawa, Akio Tsutaho, Yasuhito Onnodera, Yutaro Otsuka, Haruka Handa, Tsukasa Oikawa, Soichiro Hata, Akira Fukao, Yusuke Mizukami, Masaaki Murakami, Toshinobu Fujiwara, Satoshi Hirano, and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第7回北大部局横断シンポジウム
• [学会発表] 膵癌におけるARF6-AMAP1経路亢進は浸潤転移制及び免疫抑制的微小環境の誘導に関与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 橋本あり、橋本茂、古川聖太郎、蔦保暁生、半田 悠、畑宗一郎、小野寺康仁、及川司、水上裕輔、平野聡、佐邊壽孝
  • 学会等名: 第100回北海道医学大会腫瘍系分科会・第122回北海道癌談話会
• [学会発表] High expression of AMAP1, an ARF6 effector, relates to elevated levels of PD-L1 and fibrosis of pancreatic cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Ari Hashimoto, Akio Tsutaho, Shigeru Hashimoto, Soichiro Hata, Shion Kachi, Satoshi Hirano, and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Upregulation of eIF4A/4E-dependent mRNA translation is the major target of KRAS signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A., Hashimoto S., Furukawa S., Tsutaho A., Fukao A., Onodera Y., Handa H., Oikawa T., Hata S., Nishikawa Y., Mizukami Y., Kodama Y., Murakami M., Fujiwara T., Hirano S., and Sabe H.
  • 学会等名: 第19回蛋白質科学・第71回日本細胞生物合同年次大会（オーガナイザー）
• [学会発表] Pancreatic KRAS/TP53 mutations promote ARF6-based immune evasion via activating mRNA translation and protein prenylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A., Hashimoto S., Furukawa S., Tsutaho A., Fukao A., Onodera Y., Handa H., Oikawa T., Hata S., Nishikawa Y., Mizukami Y., Kodama Y., Murakami M., Fujiwara T., Hirano S., and Sabe H.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] P53 excludes EZH2 from H3.1 interactome during S phase to maintain histone code (2019)
  • 著者名/発表者名: Oikawa T., Ohnishi N., Onodera Y., Hashimoto A., Hashimoto A., Ueda K., and Sabe H.
  • 学会等名: The 38th Sapporo International Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Requirement for p53 in intra-nuclear dynamics of the K27-trimethylated histone H3 during DNA replication (2019)
  • 著者名/発表者名: Oikawa T., Ohnishi N., Onodera Y., Hashimoto A., Hashimoto A., Ueda K., and Sabe H.
  • 学会等名: 第92回日本生化学会
• [学会発表] Pancreatic KRAS and TP53 oncogenes cooperatively activate ARF6-AMAP1 pathway to drive malignancy and immune evasion (2018)
  • 著者名/発表者名: Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Shotaro Furukawa, Akio Tsutaho, Yasuhito Onodera, Yutaro Otsuka, Haruka Handa, Tsukasa Oikawa, Yusuke Mizukami, Masaaki Murakami, Satoshi Hirano, and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Requirement for p53 in intra-nuclear dynamics of the K27-trimethylated histone H3 during DNA replication (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsukasa Oikawa, Yuki Shino, Suguru Kurosawa, Yasuhito Onodera, Yutaro Otsuka, Ari Hashimoto, Hisataka Sabe
  • 学会等名: Gordon Research Conference 2018 Genomic Instability
• [学会発表] Requirement for p53 in intra-nuclear dynamics of the K27-trimethylated histone H3 during DNA replication (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsukasa Oikawa, Yuki Shino, Suguru Kurosawa, Yasuhito Onodera, Yutaro Otsuka, Ari Hashimoto, Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第70回日本細胞生物学会（日本発生生物学会合同大会）
• [学会発表] 癌悪性度の代謝側面と癌免疫との関連 (2017)
  • 著者名/発表者名: 橋本あり
  • 学会等名: 第９回シグナルネットワーク研究会
• [学会発表] メバロン酸代謝活性とArf6による癌悪性度進展の分子機序並びにスタチン有効性の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 橋本あり、橋本茂、及川司、大塚勇太郎、半田悠、小野寺康仁、佐邊壽孝
  • 学会等名: 第116回北海道癌談話会
• [学会発表] 膵癌ドライバー変異はARF6経路を介して癌悪性度とPD-L1発現を促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 橋本あり、橋本茂、古川聖太郎、蔦保暁生、大塚勇太郎、半田悠、小野寺康仁、及川司、平野聡、佐邊壽孝
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [備考] http://g21001.med.hokudai.ac.jp/
• [備考] 北海道大学大学院医学研究院 生化学分野 分子生物学教室
  • URL: http://g21001.med.hokudai.ac.jp/
• [産業財産権] 癌免疫療法併用剤 (2019)
  • 発明者名: 佐邊壽孝、平野聡、橋本あり、橋本茂
  • 権利者名: 佐邊壽孝、平野聡、橋本あり、橋本茂
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 外国
• [産業財産権] 癌免疫療法併用剤 (2018)
  • 発明者名: 佐邊壽孝、平野聡、橋本あり、橋本茂
  • 権利者名: 佐邊壽孝、平野聡、橋本あり、橋本茂
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-048179
  • 出願年月日: 2018